心血管疾病管理中国特色，高分综述详解血脂康作用
心血管疾病管理中国特色，高分综述详解血脂康作用
心血管疾病（CVD）是全球公共卫生的主要威胁，发病率与死亡率持续上升。CVD疾病负担不断增加，与血脂异常控制不严密切相关。他汀类药物是降脂基础药物，但其广泛及长期使用受药物不良反应与患者担忧限制，致使心血管疾病未得到及时有效防治。血脂康是一种以循证医学为基础的天然调脂药物，对CVD预防具有重要意义，作为降脂替代疗法中一种很有前景的选择，有助于克服疾病预防和治疗的障碍。
近日，研究团队在 Acta Pharmaceutica Sinica B（IF=14.5）上发表最新综述，系统性回顾血脂康起源和演变，详解其发展历程，以加深临床对血脂康在防治CVD中作用的认识。
图1 血脂康的广泛益处，作为CVD防治的一种安全有效的替代药物
血脂康在亚洲多个地区的获批，标志着CVD管理的概念转变，从单药转向复方制剂，从合成的药物转向天然提取物。文章就其历史沿革、发展历程、作用机制、多效作用、临床研究、指南推荐、面临的挑战及未来展望等方面进行综述。
血脂康由特质红曲发酵精制而成，红曲（RYR）药食两用，应用历史悠久。红曲通常用作食品添加剂，用于保存，着色和调味食品。最早记载于唐代的《古田方志》中，此后在许多古籍和医学专著中均有记载。RYR亦被公认为中国传统民间药方中常见的药用成分，其临床活性，特别是对消化和血液循环的调节，在这些古籍中得到充分认可。
图2 古籍和医学专著中关于红曲的历史文献
而到了近代，RYR作为功能性食品补充剂和药物的认知与应用，引发了人们对其可降低胆固醇的极大兴趣。1979年，学者Akira Endo鉴定出 RYR 中负责降低胆固醇的主要生物活性成分——莫纳可林K。此后，RYR的降脂作用得到诸多临床试验结果的支持。
受现代医药对红曲的探讨以及我国历代对红曲药用功效论述的启示，我国研究人员开始了对红曲的深入研究。20世纪90年代，我国科学家利用一株能产生高水平莫纳可林K的紫色红曲霉，开发得到血脂康，随后建立标准化生产工艺。血脂康的成分经高效液相色谱和紫外光谱法严格控制和验证：每粒含莫那可林6mg，氨基酸25.7mg，不饱和脂肪酸24mg，麦角甾醇0.9mg，黄酮类化合物0.14mg。
血脂康中的莫那可林有13种，包括莫那可林K内酯（洛伐他汀内酯）、K羟酸（洛伐他汀羟酸）、L、J、M、X。血脂康中洛伐他汀的含量为每粒2.5mg，换算为每天10mg洛伐他汀，每日剂量为1200mg。
值得注意的是，与纯洛伐他汀相比，血脂康显现出不同的药代动力学特征，这一重要区别在于血脂康对羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制活性更强，疗效更高，安全性更好。洛伐他汀（Lv）是一种前体药物，在肠道和肝脏中经羧酸酯酶水解为洛伐他汀酸（LvA）的活性形式。研究发现，与等效剂量的纯洛伐他汀相比，血脂康给药导致Lv（109% vs. 100%）和LvA的吸收(169% vs. 100%）更快，生物利用度更高。
一项对喂食高脂饲料的小鼠进行的研究发现。与口服纯洛伐他汀相比，口服血脂康使得血浆、肠道和肝脏中Lv和LvA的暴露量增加，而在肌肉中，LvA暴露量增加，Lv暴露量降低。这一结果解释了与纯洛伐他汀比较，血脂康的活性作用增加，而肌肉毒性降低。各组织间暴露量的差异，可能部分归因于异黄酮的作用，使得肠道和肝脏中羧酸酯酶的表达和活性增加。
图3 洛伐他汀和洛伐他汀酸在各种组织中的药代动力学特征
血脂康含有天然复合他汀在内的多种有效成分，各有效成分协同作用，发挥脂质修饰、抗动脉粥样硬化等心血管保护作用。
脂质修饰
研究表明，血脂康对HMG-CoA还原酶的抑制活性比纯洛伐他汀更有效，且起效更快。这或是由血脂康中有效组分累加、协同药理作用以及对洛伐他汀的较高暴露所致。
血脂康能上调肝脏LDL受体和固醇调节元件结合蛋白-2的表达，从而增加肝脏胆固醇的摄取和降解，降低循环胆固醇水平。
此外，血脂康可有效降低TG水平，且在大鼠中的试验证明，这种效用高于辛伐他汀。这归因于血脂康对肝过氧化物酶体增殖物激活受体α表达的上调作用更强，从而导致肝细胞和血浆中Apo A5水平更高，血浆中TG水平更低。
抗动脉粥样硬化
众所周知，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在动脉粥样硬化的发病机制中起主要作用，前述血脂康的降LDL-C 活性解释了其抗动脉粥样硬化作用。但这并不是唯一途径，其潜在机制是多因素、多效性的。
炎症是动脉粥样硬化发病机制的驱动因素，血脂康的另一个显著作用是抑制血浆炎症因子，如CRP、TNF-α、IL-6、MMP-9和纤维蛋白原。在血脂异常患者中，血脂康还可调节凝血-纤溶平衡，具有抑制血凝块形成和抗动脉粥样硬化作用。
大量临床研究和应用实践证实，血脂康不仅能全面调节血脂谱，还可以带来心血管事件获益，长期使用安全性良好。多项关键性研究如下:
在中国进行的血脂康新药二期注册临床研究中，高脂血症患者接受血脂康或对照治疗。结果显示，与治疗前比较，血脂康在第8周分别降低LDL-C、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平28.5%、23.0%、36.5%，升高HDL-C水平19.6%。
随后在美国和中国进行的随机、安慰剂对照、二期试验中，纳入血脂异常患者116例，经血脂康治疗12周后，LDL-C和非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）分别显著降低27%、24%。
CCSPS研究是一项长期随访评估冠心病二级预防的随机对照试验。研究共招募了 4870 名既往有心肌梗死病史的患者，经过平均 4.5 年的治疗后，与安慰剂相比，血脂康使得主要冠脉事件风险、冠心病死亡风险、全因死亡风险分别显著降低45%、31%、33%。
在CCSPS多项亚组中，血脂康预防CVD的临床获益一致。糖尿病亚组中，经血脂康治疗，可显著降低心血管事件风险、全因死亡率分别为50.8%、44.1%。老年亚组中，与安慰剂组比较，血脂康治疗组心血管事件风险、心血管死亡风险、全因死亡风险分别降低36.9%、31%、31.9%。在高血压患者中，血脂康预防CVD疗效同样令人鼓舞，心血管事件风险、心血管死亡风险、全因死亡风险分别降低43.0%、30%、35.8%。此外，在肝功能检测异常患者中使用血脂康仍可预防心血管疾病。
图4 CCSPS研究中血脂康与安慰剂相比的疾病风险降低
临床试验表明，血脂康组的不良反应较少且多为轻度至中度，没有严重不良反应。血脂康与降压、降糖药物同时使用时，不增加不良反应发生。在老年患者中耐受性良好，未引发他汀类药物相关的潜在安全性问题。综上所述，长期服用血脂康是一种相对安全的治疗选择，特别适用于他汀类药物不耐受的患者和肌酶或肝酶异常的患者。
基于CCSPS 研究等大量循证证据，血脂康成为降脂治疗的重要组成。"血脂康"在降脂治疗方面具有新的探索和开拓。作为一种用于预防CVD的有效干预措施，相比单药他汀类药物，血脂康有两个优势：
首先，它不仅可以降低胆固醇，还可以提供其他多种益处，如保护心脏、改善血管和心脏功能，以及抗动脉粥样硬化的发展。这些多重功效在其他单药降脂药物中并不常见。
其次，"血脂康"似乎消除了他汀类药物的安全隐患，这对于长期服用、坚持治疗，尤其是对他汀类药物不耐受的患者来说非常重要。
因此，众多心血管指南已将血脂康列入调节血脂和预防CVD的推荐疗法。
表1 将血脂康等红曲制剂纳入治疗建议的指南
血脂康的临床实践之路，还有更多可探索的空间。未来研究方向展望包括对心血管预后影响的大规模研究、非亚洲人群中的疗效和安全性研究、不同人群中的应用研究以及药物联合使用效果研究等。此外，还需要研究大剂量使用血脂康对临床结果的影响。
血脂康是天然调脂药物，大量随机对照试验支持，血脂康能有效调节血脂谱，具有显著心血管获益。《中国血脂管理指南（2023年）》、《中国心血管病一级预防指南》、《稳定性冠心病诊断与治疗指南》、《糖尿病患者血脂管理中国专家共识（2024版）》等权威指南中，推荐血脂康为预防CVD的中等强度且相对安全的降脂药物。血脂康已成为临床广泛应用的基础降脂治疗，并已成为亚洲预防CVD的基石干预措施。
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