聚焦免疫 I IL-17A：自身免疫疾病的“幕后推手”

聚焦免疫 I IL-17A：自身免疫疾病的“幕后推手”

IL-17A是一种在多种自身免疫疾病中发挥关键作用的细胞因子。它通过激活炎症反应、促进组织损伤和调节免疫平衡，参与银屑病、类风湿关节炎等多种疾病的发病机制。目前，已有多种靶向IL-17A的生物制剂获批上市，为这些疾病的治疗带来了新的希望。

IL-17A的促炎作用

IL-17A是一种重要的促炎细胞因子，主要通过结合其受体IL-17RA/RC，激活NF-κB、MAPK等信号通路，诱导上皮细胞、成纤维细胞等分泌IL-6、IL-8、TNF-α、趋化因子（如CXCL1、CXCL8），从而招募中性粒细胞、单核细胞至炎症部位。这种促炎作用在多种自身免疫疾病中推动了慢性炎症的发展，例如在银屑病、类风湿关节炎中，IL-17与TNF-α、IL-1β等炎症因子协同放大炎症级联反应，导致组织破坏。

在特定自身免疫疾病中的作用

• 银屑病和银屑病关节炎：IL-17在银屑病皮肤病变的真皮中显著上调，且与疾病严重程度相关。IL-17Ra或其启动子中的SNP已被确定为银屑病和强直性脊柱炎的风险因素。靶向IL-17A、IL-17F或IL-17RA的单克隆抗体（如secukinumab、ixekizumab、brodalumab）已被证明对中重度银屑病及其关节炎有效。

• 强直性脊柱炎：IL-17在强直性脊柱炎的病理机制中起关键作用，靶向IL-17的治疗也显示出良好的疗效。

• 多发性硬化症（MS）：在MS的动物模型（EAE）中，IL-17被认为是关键致病细胞因子之一。阻断IL-17通路可以抑制TH17细胞的诱导或再激活，从而减轻疾病复发。

• 炎症性肠病（IBD）：活动性溃疡性结肠炎或克罗恩病患者的血清和炎症粘膜中IL-17的表达显著增加。然而，靶向IL-17的治疗在IBD中效果有限，甚至可能加重肠道炎症，这提示IL-17在肠道炎症中具有复杂的双重作用。

• 其他疾病：IL-17在I型糖尿病、实验性自身免疫性葡萄膜炎等疾病中也显示出致病作用。

免疫调节与病理损伤

IL-17不仅能驱动炎症反应，还能通过刺激破骨细胞分化和骨吸收，导致类风湿关节炎的骨侵蚀和银屑病关节炎的关节破坏。此外，Th17细胞在慢性炎症中表现出动态可塑性，可转化为促炎的Th1样细胞或调节性Th17细胞，影响疾病进展或缓解。

已上市的IL-17靶向药物

截至2025年，全球已有7款靶向IL-17/IL-17R的大分子生物药获批上市，包括6个IL-17单抗和1个IL-17RA单抗。这些药物主要用于治疗银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎等自身免疫性疾病，具体如下：

1. Secukinumab（司库奇尤单抗）：由诺华开发，靶向IL-17A，已获批用于中重度银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎。该药物在2023年的全球销售额达到49.8亿美元。

2. Ixekizumab（依奇珠单抗）：由礼来开发，靶向IL-17A，适应症与Secukinumab相似。

3. Brodalumab（布罗达单抗）：由协和发酵麒麟开发，靶向IL-17RA，主要用于银屑病治疗。

4. Bimekizumab（比美奇珠单抗）：由优时比（UCB）开发，靶向IL-17A和IL-17F，显示出对银屑病和银屑病关节炎的良好疗效。

5. Netakimab（奈塔奇单抗）：由Biocad开发，靶向IL-17A。

6. 赛立奇单抗：由智翔金泰开发，靶向IL-17A。

7. 夫那奇珠单抗：由恒瑞医药开发，靶向IL-17A，已获批用于银屑病等疾病。

IL-17A研究相关检测

1. IL-17A/IL-17RA阻断剂，生化水平筛选

使用时间分辨荧光能量共振转移技术（TR-FRET），荧光供体标记抗体识别IL-17A，荧光受体标记抗体识别IL-17RA，两个蛋白结合后，340nm光源激发供体产生能量共振转移（FRET），可在发射波长665nm检测到信号强度，当加入二者阻断剂时，信号下降，可检测出药物IC50。TR-FRET技术因其操作简单，快速1小时，免洗，小型化，在药物筛选工作中，常用此技术作为高通量筛选（HTS）的主要方法学。

2. 药物功能性验证

• 细胞因子检测——以Human CXCL1检测为例

THUNDER采用双抗体夹心夹心检测hCXCL1，供体Eu和受体FR分别标记Anti-hCXCL1特异性抗体，当二者相互靠近，用光（320/340nm）激发Eu产生的FRET（615nm）进而激发FR，FR产生665nm信号。最终信号强度与hCXCL1成正比关系。

• 磷酸化蛋白检测——以NF-κB为例

THUNDER特异性识别磷酸化位点来检测蛋白磷酸化水平，轻松实现检测磷酸化蛋白和总蛋白，检测技术特异性好，灵敏度高，重复性好，操作简单。实验经过细胞处理，裂解后，加入抗体孵育4h，上机检测即可。

参考文献：

Janku, F., Han, S.-W., Doi, T., Amatu, A., Ajani, J. A., Kuboki, Y., Cortez, A., Cellitti, S. E., Mahling, P. C., Subramanian, K., Schoenfeld, H. A., Choi, S. M., Iaconis, L. A., Lee, L. H., Pelletier, M. R., Dranoff, G., Askoxylakis, V., & Siena, S. (2022). Preclinical characterization and phase I study of an anti–HER2-TLR7 immune-stimulator antibody conjugate in patients with HER2þ malignancies. Cancer Immunology Research, 10(12), 1441–1461. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-0722