药物化学：结构与药效的关系

药物化学：结构与药效的关系

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药物化学是研究药物化学结构与生物活性之间关系的科学，通过药物构效关系的研究，可以将不同来源的先导化合物逐步优化，达到提高其活性，降低毒性的目的。

药物在进入生物体内后发生药效的过程分为三个阶段：药剂学阶段、药代动力学阶段和药效学阶段。药物根据其化学结构对药效的影响程度，可分为结构非特异性药物和结构特异性药物。大多数药物都属于后者，因此研究药物构效关系时要研究药物的理化性质和结构因素对药效的影响。

药物的结构因素对药效的影响

药物的结构因素包括药物的基本结构、官能团变化以及立体因素对药效产生的影响。

药物的基本结构对药效的影响

具有类似药理作用的药物往往具有相同或者相似的结构部分，这些被称为药物的基本结构。例如，具有磺酰脲结构的药物往往具有降血糖作用；具有β-内酰胺类药物往往作为抗生素用于抗菌。

药物的官能团变化对药效的影响

在药物基本结构不变的情况下，不同的局部官能团变化往往使得药物的理化性质、体内代谢，甚至连生理活性也发生改变。例如，雌二醇在17位碳上α位引入乙炔基变成炔雌醇，则增加了分子的空间位阻，不易被代谢，口服有效。

药物的立体因素对药效的影响

药物的立体因素包括光学异构、几何异构和构象异构。例如，抗疟疾药物奎宁的对映体奎尼丁具有抗心律失常的作用。

药物的理化性质对药效的影响

药物的理化性质主要体现在药物的溶解度和解离度。例如，解热镇痛药阿司匹林的结构中，具有水溶性的羧基，同时还存在脂溶性的酯基。

一般用药物的分配系数（P）来定量地说明药物的脂溶性和水溶性的好坏。较早且常用来计算分配系数的方法是将药物溶解在正辛醇（Co）和水（Cw）中，计算它们的浓度比（P=Co/Cw），P值越大，表明药物的脂溶性越好。

药物的解离度，即解离分子与未解离的分子比例，由解离常数（pKa）和体液的pH的决定。例如，已知阿司匹林的解离常数pKa是3.5，在胃液（pH=1.5）中，阿司匹林几乎以分子形态存在，这就促进了它在胃中的吸收。