阿尔茨海默病，能被早期发现吗？
阿尔茨海默病，能被早期发现吗？
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD），俗称「老年痴呆」，是一种高发于老年人群体的疾病。但近年来，越来越多的研究表明，这种疾病可能在早期就已悄然发生，甚至在年轻时就已埋下隐患。本文将从一个罕见的19岁AD病例入手，详细探讨AD的发病特点、疾病进程、早期征兆以及早筛的重要性。
19岁确诊阿尔茨海默病：一个罕见但重要的案例
去年，国际医学期刊《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer's Disease）曾报道过一例19岁确诊AD的病例。这位「小」患者从17岁就开始出现记不住事的情况。一开始是注意力难以集中，后来时常丢失个人物品，渐渐地连老师上课的内容、背诵课文、使用数学公式都变得困难。一年后，患者的短期记忆也开始出问题，甚至是否写了作业、是否吃了饭也记不清了。
患者脑部磁共振（MRI）结果图，显示双侧海马体（大脑中与记忆有关的部分）已经萎缩。（图源：参考文献 [2]）
患者辗转就诊了多家医院，经过一系列检查与综合评估，最终被诊断为阿尔茨海默病。如此年轻的AD病例，研究人员表示「非常罕见」，但同时他们也指出「如果能及早发现、及时干预，也许阿尔茨海默病对这个年轻生命带来的影响会小得多。」
在记忆开始出问题前，大脑就悄悄发生变化了
AD大多见于60岁以上的老年人群，但是在此之前的20-30年，也就是说从30岁左右开始，很多人就已经自我感知到自身认知功能不同程度的下降，甚至还有进行性下降的趋势。
美国国家老年研究所和美国阿尔茨海默病协会（NIA-AA）将AD从患者无法察觉的大脑变化发展到引起记忆障碍并最终导致痴呆发生的大脑变化过程定义为「AD连续病程（AD continuum）」。
目前已知部分潜在导致痴呆症的风险因素（图源：参考文献 [11]）
这个过程分为三个阶段：临床前期、MCI期和痴呆期。
临床前期（preclinical AD）：在这一阶段患者大脑内可以检测到Aβ沉积和（或）Tau病理（如PET-CT和脑脊液分析显示的Aβ和/或Tau水平异常），但却没有明显的认知功能障碍。
MCI期（mild cognitive impairment due to AD）：此时患者脑内存在AD病理改变，并出现轻微的认知功能减退症状，如记忆、语言和思维问题等，但还没达到痴呆的诊断标准，日常能力还没有受到明显影响。
痴呆期：当患者的日常生活能力和工作社交能力显著受损后，就进入了痴呆期。这个阶段还可以进一步分为轻度痴呆、中度痴呆、重度痴呆。
早发现有什么用？
这或许是不少人对于AD早筛的困惑，「既然目前阿尔茨海默病无法治愈，早发现有什么作用？」对此，北京和睦家医院神经内科主任李慧英医生提醒：越早开始预防，阿尔茨海默病的发病以及进展为痴呆的几率和风险就会越低。
在认知功能尚未受到伤害前，针对不同的潜在危险因素进行积极预防，能在相当大的程度上延迟或减缓认知功能的减退，从而大大减少发展为阿尔茨海默病的风险。
仑卡奈单抗Ⅲ期临床试验研究结果显示，经过18个月治疗，早期阿尔茨海默病患者的认知和功能下降速度减缓27%。（图源：参考文献 [6]）
即使是确诊了AD，越早开始积极的干预治疗，我们也越能够延缓病程进展，让患者有机会享受更高质量的晚年生活。今年在中国获批上市的AD新药——仑卡奈单抗（Lecanemab，简称L药），其适应人群就是阿尔茨海默病相关的轻度认知障碍和轻度痴呆人群。
如何区分正常的「健忘」和AD？
记忆力下降常常是AD早期的主要表现，但并不是所有的「健忘」都和AD有关。AD患者的记性不好通常会随着时间的推移而加重，并逐渐出现其他症状，需要特别注意。
除了记性不好，还有这些早期征兆要警惕
如果有痴呆家族病史，或者出现以下这些异常情况，也需要提高警惕，及时到医院就诊。
记忆减退、难以执行熟悉的活动、说话词不达意、对时间和地点有点迷失、判断力减退、未能按时处理事物、把东西放错地方、情绪和行为转变、理解视觉和空间讯息出现困难、变得孤僻等。（图源：参考文献 [8]）
如果这些症状是近一年才出现的，可能是认知障碍的征兆。认知障碍不一定是AD导致的，还需要进一步就诊，排除其他原因导致的痴呆后，才能诊断AD。
早筛查早干预，为AD病程按下「暂停键」
对于已出现症状的人群
建议到医院进行详细的问诊及神经科查体、认知障碍相关量表筛查、头颅MRI、脑电图以及必要时行腰穿等检查。
对于所有怀疑AD及AD前期的患者
建议进行神经心理学检查。认知评估包括七个领域，分别是：记忆功能、言语功能、定向力、运用能力、注意力、知觉（视、听、感知）和执行功能。临床医生会根据患者的情况，选择相应的评定量表来精确测评。
对于有明确家族史的患者
可以进行AD相关基因检测，目前研究较多且已被证实的AD致病基因包括：早老素1（presenilin 1,PSEN1）基因、早老素2（presenilin 2, PSEN2）基因、淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）基因。
腰穿检查
腰椎穿刺术（lumbar puncture，简称腰穿），是神经科临床常用的检查方法之一。在诊断阿尔海默病的过程中，医生通过腰穿获取到脑脊液标本，并观察其中包含的AD核心生物标志物变化情况，有助于疾病的诊断和治疗。
AD相关的脑脊液生物标志物：
- Aβ相关标志物：Aβ40、Aβ42、Aβ42/40。
- Tau蛋白相关标志物：T-tau、P-tau（P-tau 181，-217）。
- 与AD相关的非特异性生物标志物：神经丝轻链蛋白（NfL）等。
腰穿检查通常只取数毫升脑脊液标本，对于人体健康不会有太大影响，不会「伤身体」。
血液检测
早在临床症状出现前的20-30年，AD的病理过程就已经开始。那么这些病理改变，可以通过简单的血液检查发现吗？研究人员们对此进行了诸多探索。
血液生物标志物：主要包括Aβ和Tau蛋白等AD核心标志物，特别是近年利用SimoA技术在外周血中检测到相关标志物。
目前，临床上基于血液的AD生物标志物是对脑脊液和神经影像生物标志物的补充，可用于筛查和随访患者，实际临床应用仍需要大规模的临床研究进行验证以及统一血液生物标志物的检测方法和阈值。
参考文献：
[1] 徐勇, 王军, 王虹峥, 等. 2023 中国阿尔茨海默病数据与防控策略 [J]. 阿尔茨海默病及相关病,2023,6(3):175-192. DOI:10.3969/j.issn.2096-5516.2023.03.001.
[2]Jia J, Zhang Y, Shi Y, et al. A 19-Year-Old Adolescent with Probable Alzheimer's Disease [published correction appears in J Alzheimers Dis. 2023;92(4):1501-1502. doi: 10.3233/JAD-239001]. J Alzheimers Dis. 2023;91(3):915-922. doi:10.3233/JAD-221065
[3]A 19-year-old is the youngest person to be diagnosed with Alzheimer's disease—the cause is a mystery (medicalxpress.com)
[4] 首都医科大学宣武医院（2023-08-05）：特别策划|对抗遗忘！这里是记忆门诊，是各种「痴呆症」的筛查入口.From:https://mp.weixin.qq.com/s/TXm1rLsooLfLFMNLV9nO9A
[5]Aisen PS, Cummings J, Jack CR Jr, et al. On the path to 2025: understanding the Alzheimer's disease continuum. Alzheimers Res Ther. 2017;9(1):60. Published 2017 Aug 9. doi:10.1186/s13195-017-0283-5
[6]van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21. doi:10.1056/NEJMoa2212948
[7] 徐勇, 王军, 王虹峥, 等. 2022 年中国阿尔茨海默病知晓与需求现状调查 [J]. 阿尔茨海默病及相关病,2022,5(4):265-277. DOI:10.3969/j.issn.2096-5516.2022.04.002.
[8]Alzheimer's Disease International (ADl) (alzint.org)
[9]Hampel H, Elhage A, Shaw LM, et al. The use of lumbar puncture and safety recommendations in Alzheimer's disease: a plain language summary. Neurodegener Dis Manag. 2022;12(5):221-229. doi:10.2217/nmt-2022-0012
[10] 董丽华, 李加梅, 郑加平, 等. 血液生物标志物在阿尔茨海默病早期诊断中的研究进展 [J]. 实用老年医学, 2023, 37(12):1249-1254
[11]Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission [published correction appears in Lancet. 2023 Sep 30;402(10408):1132. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02043-3]. Lancet. 2020;396(10248):413-446. doi:10.1016/S0140-6736(20)30367-6