孟德尔随机化在生物医学研究中的应用概述

孟德尔随机化在生物医学研究中的应用概述

引用

CSDN

1.

https://blog.csdn.net/weixin_41368414/article/details/146003917

孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）是一种利用遗传变异作为工具变量（Instrumental Variables, IVs）推断暴露因素（Exposure）与结局（Outcome）之间因果关系的统计方法。其核心思想基于孟德尔遗传定律，通过基因型随机分配的特性模拟随机对照试验（RCT），从而减少混杂偏倚和反向因果的影响。

概述

孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR） 是一种利用遗传变异作为工具变量（Instrumental Variables, IVs）推断暴露因素（Exposure）与结局（Outcome）之间因果关系的统计方法。其核心思想基于孟德尔遗传定律，通过基因型随机分配的特性模拟随机对照试验（RCT），从而减少混杂偏倚和反向因果的影响。

发展历程

• 1990年代：Katan 提出遗传变异可作为工具变量研究疾病风险。
• 2003年：Gray 和 Wheatley 首次提出“孟德尔随机化”术语，用于流行病学研究。
• 2000s中期：两阶段最小二乘法（2SLS）和 GWAS 数据的结合推动方法标准化。
• 2010s：基于汇总数据的 MR（Two-Sample MR）兴起，支持跨队列数据整合。
• 2020s：多变量 MR、双向 MR 和贝叶斯 MR 等扩展方法快速发展，结合多组学数据。

核心假设与分析方法

核心假设

1. 关联性：工具变量与暴露因素强相关（F统计量 >10）。
2. 独立性：工具变量与混杂因素无关。
3. 排他性限制：工具变量仅通过暴露影响结局。

常用分析方法

• 两阶段最小二乘法（2SLS）：传统方法，适用于个体水平数据。
• 基于汇总数据的 MR：利用 GWAS 汇总统计量（如 Wald Ratio、IVW）。
• 多变量 MR（MVMR）：同时分析多个暴露因素的因果效应。
• 双向 MR：检验暴露与结局间的反向因果关系。
• 加权方法：如 MR-Egger、加权中位数（Weighted Median）和 MR-PRESSO。
• 贝叶斯 MR：结合先验分布处理复杂多效性。

常用 R 包与工具

实际应用案例

心血管疾病

• 研究问题：LDL-C 是否与冠心病（CHD）存在因果关系？
• 方法：IVW 和 MR-Egger 分析 GWAS 汇总数据。
• 结论：LDL-C 升高显著增加 CHD 风险（OR=1.5, p<1e-10）[参考文献1]。

癌症

• 研究问题：BMI 对乳腺癌风险的影响。
• 方法：双向 MR 分析 UK Biobank 数据。
• 结论：BMI 升高增加绝经后乳腺癌风险（β=0.12, p=0.003），但无反向因果[参考文献2]。

COVID-19

• 研究问题：维生素 D 缺乏是否增加 COVID-19 感染风险？
• 方法：MR-PRESSO 校正多效性后分析。
• 结论：无显著因果关联（OR=1.05, p=0.23）[参考文献3]。

心血管疾病：LDL-C与冠心病（CHD）

• 研究设计：
  使用 GWAS汇总数据（n=188,577），选取 PCSK9 和 HMGCR 基因的SNP作为工具变量（IVs），F统计量均 >20。
• 方法：
• 逆方差加权法（IVW）：主分析
• MR-Egger回归：检测多效性
• MR-PRESSO：剔除异常SNP（p<0.05）
• 结果：
  LDL-C每升高1 mmol/L，CHD风险增加52%（OR=1.52, 95% CI:1.44–1.60, p=3×10⁻²³）[^1]。

癌症：BMI与乳腺癌

• 数据来源：
• 暴露数据：UK Biobank（n=450,000）中BMI相关SNP
• 结局数据：乳腺癌GWAS Consortium（n=228,951）
• 方法：
• 双向MR：检验BMI→乳腺癌 vs. 乳腺癌→BMI
• 多变量MR（MVMR）：调整雌激素水平的影响
• 结果：
  BMI每增加1 SD，绝经后乳腺癌风险上升12%（OR=1.12, 95% CI:1.04–1.21,p=0.003），反向因果无显著性（p=0.38）[^2]。

COVID-19：维生素D与感染风险

• 工具变量：
  4个SNP（GC, CYP2R1, DHCR7, CYP24A1）解释维生素D水平变异的2.5%（F=28）。
• 分析挑战：
  样本重叠（部分COVID-19数据与维生素D GWAS重叠）→采用 MR-RAPS（稳健调整轮廓评分） 校正。
• 结果：
  维生素D水平与COVID-19感染（OR=1.05, p=0.23）、住院（OR=1.06, p=0.41）均无显著关联[^3]。

挑战与展望

水平多效性的最新进展

• 检测工具：
• MR-PRESSO Global Test：识别多效性SNP（p<0.05时剔除）
• MR-Egger截距检验：截距显著（p<0.05）提示多效性存在
• 案例：
  在IL-6与冠心病研究中，MR-PRESSO剔除3个多效性SNP后，效应值从β=0.15变为β=0.09[^5]。

多组学整合

• 新兴技术：
• 蛋白质孟德尔随机化（PheWAS-MR）：利用血浆蛋白QTL数据（如SomaScan平台）
• 单细胞MR：结合单细胞ATAC-seq数据推断细胞类型特异性效应
• 案例：
  Pietzner et al. (2021) 发现 GDF15蛋白 通过下丘脑调控食欲（Nature Metabolism）[^6]。

工具变量弱偏倚的解决方案

• 方法改进：
• Lasso-MR：通过Lasso回归筛选强IVs（Burgess et al., 2020）
• Steiger滤波：排除解释结局方差大于暴露的SNP（Hemani et al., 2017）
• 案例：
  在BMI与2型糖尿病研究中，Lasso-MR将偏倚降低40%（SE=0.08→0.05）。

Reference

1. Ference BA, et al. (2017). Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction: A Mendelian Randomization Analysis. JAMA Cardiology.
2. Sun YQ, et al. (2020). Body mass index and breast cancer risk: A two-sample Mendelian randomization study. Int J Epidemiol.
3. Butler-Laporte G, et al. (2021). Vitamin D and COVID-19 susceptibility and severity: A Mendelian randomization study. PLOS Med.