碘难治性甲状腺癌治疗迎来新突破：靶向药物和免疫疗法带来新希望
碘难治性甲状腺癌治疗迎来新突破：靶向药物和免疫疗法带来新希望
近年来，甲状腺癌发病率持续上升，已成为全球第七大恶性肿瘤。据国家癌症中心最新数据显示，甲状腺癌年龄特异性发病率已居所有恶性肿瘤第三位，严重威胁中国居民健康。在甲状腺癌的诸多类型中，分化型甲状腺癌（DTC）最为常见，占所有甲状腺癌的90%。虽然大多数DTC患者可以通过手术、放射性碘治疗和TSH抑制治疗获得良好的预后，但仍有一部分患者会出现碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC），这种情况下，传统的碘-131治疗效果不佳。
什么是碘难治性分化型甲状腺癌？
碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）是指那些对放射性碘治疗不再敏感的分化型甲状腺癌。这类患者通常表现为病灶失分化，摄碘能力下降，无法从传统的碘-131治疗中获益。RAIR-DTC的治疗一直是临床关注的主要挑战，超过三分之一的局部晚期或远处转移的高风险DTC患者最终会发展为RAIR-DTC，十年生存率仅约为10%。
新型靶向药物治疗
近年来，靶向药物治疗在RAIR-DTC领域取得了重要突破。多纳非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制肿瘤血管生成和细胞增殖发挥抗肿瘤作用。在一项多中心、双盲、安慰剂对照的III期研究中，191名进展性RAIR-DTC患者以2：1的比例随机分为多纳非尼组（每天两次300毫克）或安慰剂组。研究结果显示，多纳非尼组患者的中位无进展生存期（PFS）显著延长至12.9个月，而安慰剂组仅为6.4个月（HR 0.39，95% CI 0.25-0.61，P<0.0001）。此外，多纳非尼组的有效率为23.3%，显著高于安慰剂组的1.7%（P=0.0002），疾病控制率也从79.3%提高到93.3%（P=0.0044）。虽然多纳非尼治疗组中常见的3级及以上不良事件包括高血压（13.3%）和手足综合征（12.5%），但总体耐受性良好，42.2%的患者因副作用减少或中断剂量，仅有6.3%的患者因不良反应停药。这些结果表明，多纳非尼为RAIR-DTC患者提供了一种新的有效治疗选择。
免疫疗法的新突破
免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂的出现，为RAIR-DTC治疗带来了新的希望。两项重要的研究分别评估了阿替利珠单抗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在侵袭性甲状腺癌中的疗效。
在一项由Cabanillas等开展的单中心平行分组Ⅱ期试验中，43例ATC患者被纳入靶向治疗队列，根据肿瘤突变状态分配靶向治疗。结果显示，携带BRAF V600E突变的患者接受维莫非尼、cobimetinib联合阿替利珠单抗治疗，中位OS达到43个月，显著优于历史数据的5个月。这一发现为BRAF突变的ATC患者提供了新的治疗选择。
另一项由Sehgal等进行的Ⅱ期非随机临床试验评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在侵袭性甲状腺癌中的疗效。研究共登记了51例患者，其中34例为放射性碘难治性分化型甲状腺肿瘤患者。结果显示，分化型甲状腺癌队列的ORR为9.4%（95%CI 2.8%~28.5%，3/32），所有部分缓解均见于嗜酸细胞癌（33.0%，2/6）或低分化甲状腺癌（20.0%，1/5）亚型患者中。分化型甲状腺癌全队列患者的临床获益率为62.5%（20/32），其中嗜酸细胞癌亚型的为83.3%（5/6），低分化甲状腺癌亚型的为40%（2/5）。分化型甲状腺癌队列的中位PFS为7.1个月；中位随访24个月后，中位OS为24.6个月。这一结果表明，虽然整体疗效有限，但在特定亚型中仍可观察到显著的临床获益。
放射性配体疗法
放射性配体疗法是近年来兴起的一种新型治疗方法，通过靶向肿瘤特异性抗原实现精准治疗。成纤维细胞激活蛋白（FAP）是一种在多种肿瘤中高表达的靶点。国内学者使用白蛋白结合物标记的FAP靶向放射性药物177Lu-EB-FAPI（177Lu-LNC1004）治疗转移性放射性碘难治性甲状腺癌。这是一项开放的、非随机、首次人类剂量递增试验，结果显示，177Lu-LNC1004给药耐受性良好，未观察到危及生命的不良反应。在不同剂量组中，部分缓解率为25%，疾病控制率为83%。高强度的177Lu-LNC1004摄取和较长的肿瘤滞留导致较高的肿瘤平均吸收剂量（8.50~12.36GyGBq），全身有效半衰期为90.20±7.68小时，肿瘤平均有效半衰期为92.46±9.66小时。这些结果表明，FAP靶向放射配体疗法在晚期转移性RAIR-DTC中具有令人鼓舞的疗效和可接受的副作用。
未来展望
随着对甲状腺癌分子生物学机制的深入理解，精准医疗正在成为RAIR-DTC治疗的重要趋势。生物标志物在指导治疗选择中的作用日益凸显，例如BRAF V600E突变状态可以预测患者对特定靶向治疗的反应。此外，多学科协作诊疗体系的不断发展，将为RAIR-DTC患者提供更全面、个体化的治疗方案。未来，通过持续的临床研究和技术创新，我们有望进一步提高RAIR-DTC的治疗效果，改善患者的生活质量。