靶向PRMT5和S100A8有望克服乳腺癌和食管鳞癌化疗耐药

靶向PRMT5和S100A8有望克服乳腺癌和食管鳞癌化疗耐药

化疗是治疗癌症最有效的手段之一，与手术、放疗并称为癌症的三大治疗手段。然而，化疗耐药性一直是困扰临床医生和研究人员的一大难题。近期，两项重要研究分别揭示了乳腺癌和食管鳞癌化疗耐药的新机制，为克服这一难题提供了新的思路和靶点。

英国伯明翰大学的研究团队在《Oncogene》期刊上发表了一项重要研究，揭示了乳腺癌干细胞（BCSCs）化疗耐药的关键机制。研究发现，PRMT5（Protein Arginine Methyltransferase 5）通过调控DNA修复基因的剪接，增强了BCSCs的化疗耐药性。

研究团队首先通过流式细胞术和抗失巢凋亡方法从MCF7乳腺癌细胞系中分离出BCSCs。实验表明，BCSCs对顺铂和电离辐射表现出更强的耐药性。进一步研究发现，PRMT5在BCSCs中的高表达与其化疗耐药性密切相关。通过shRNA介导的PRMT5敲低实验，研究人员发现PRMT5的缺失显著增加了BCSCs对顺铂和IR的敏感性。

更有趣的是，PRMT5不仅通过甲基化DNA修复蛋白来调控DNA修复，还通过调控RNA剪接来影响DNA修复基因的表达。通过RNA测序分析，研究人员发现PRMT5抑制剂GSK591处理后的BCSCs中，存在大量的差异剪接事件，尤其是与DNA修复相关的基因。这些剪接事件主要涉及外显子跳跃和内含子保留，导致非经典剪接异构体的产生，进而影响DNA修复蛋白的功能。

这一发现不仅揭示了PRMT5在BCSCs化疗耐药性中的关键作用，还为开发新的乳腺癌治疗策略提供了重要的理论依据。通过联合使用PRMT5抑制剂和DNA损伤剂，可能能够有效杀死化疗耐药的BCSCs，从而提高乳腺癌患者的长期生存率。

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院吴晨教授团队在Cell Reports Medicine发表了一项重要研究，揭示了食管鳞癌化疗耐药的分子机制，并提出了潜在的化疗增敏靶点。

食管癌是全球高发的恶性肿瘤之一，在我国，食管鳞癌是主要的病理类型，其预后差、恶性程度高。研究团队利用已建立的食管鳞癌PDX模型开展了化疗敏感性实验，结合转录组测序和单细胞测序数据分析，揭示了肿瘤微环境中由S100A8介导的肿瘤细胞-基质细胞异常相互作用，并由此导致的化疗耐药。

研究发现，肿瘤细胞分泌的警报素分子S100A8是潜在的化疗增敏靶点。S100A8可重编程肿瘤相关成纤维细胞，诱导其向促癌表型极化，并最终导致化疗耐药。研究团队进一步在PDX模型中证实了靶向S100A8介导的肿瘤相关成纤维细胞重编程可显著提高化疗效率。

更重要的是，研究团队在食管鳞癌临床化疗队列中发现外周血S100A8水平可预测化疗反应性。这一发现不仅为临床上更精准地评估食管癌患者对化疗的反应性提供了重要依据，还为改善接受化疗和免疫联合化疗患者的预后提供了新的思路。

这两项研究分别从不同的角度揭示了化疗耐药性的分子机制，为开发新的治疗策略提供了重要线索。伯明翰大学的研究揭示了PRMT5在乳腺癌干细胞化疗耐药中的作用，而吴晨教授团队则发现了S100A8在食管鳞癌化疗耐药中的重要性。这些发现不仅深化了我们对化疗耐药机制的理解，也为未来的癌症治疗提供了新的思路和方向。

随着研究的深入，我们有望开发出更有效的化疗增敏靶点，提高化疗效果，降低化疗耐药性。同时，通过检测外周血中相关标志物的水平，可以更精准地预测患者对化疗的反应性，实现个体化治疗，从而提高患者的生存率和生活质量。