功能神经内科：姜黄素治疗脑部炎症

创作时间:

2025-01-21 21:19:51

作者:

@小白创作中心

功能神经内科：姜黄素治疗脑部炎症

炎症是人体的重要反应，它由免疫系统激活，以保护我们免受伤害、感染和/或疾病。但是，人体炎症过多会怎样呢？而且，如果大脑炎症过多会怎样？脑部炎症会导致各种健康问题，例如焦虑、压力、抑郁、脑雾、疲劳，甚至嗜睡，以及其他常见症状。幸运的是，有一种自然疗法可以帮助大大减少神经炎症并改善大脑功能。根据研究，姜黄素可以对抗脑部炎症。

姜黄素对小胶质细胞的抗炎作用

研究背景与目的

慢性神经炎症在各种神经退行性疾病中起着重要作用，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、中风、肌萎缩侧索硬化（ALS）和多发性硬化（MS）。神经炎症由小胶质细胞的激活来干预，小胶质细胞是中枢神经系统的主要效应细胞和常驻免疫细胞。神经炎症反应或细胞外毒素（如细菌和病原体）诱导的神经元死亡或神经元损伤可激活小胶质细胞。在神经炎症中，活化的小胶质细胞释放各种细胞因子、趋化因子、活性氧和活性氮，用于炎症反应的发展和维持。这些炎症介质的过量产生可能导致神经元损伤和死亡。累积的证据表明，控制小胶质细胞激活可以减轻神经退行性疾病的严重程度。因此，开发用于抑制小胶质细胞活化的抗神经炎症药物可能有利于治疗神经退行性疾病。

研究方法

研究使用小鼠BV-2小胶质细胞系，通过脂磷壁酸（LTA）诱导神经炎症模型。实验中使用不同浓度的姜黄素预处理细胞，然后检测炎症介质的产生、信号通路的激活以及相关基因的表达。主要检测指标包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、前列腺素E2（PGE2）、一氧化氮（NO）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶-2（COX-2）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、NF-κB的易位、血红素加氧酶-1（HO-1）和核因子红细胞2相关因子2（Nrf-2）的表达。

研究结果

研究发现，姜黄素能够显著抑制LTA诱导的炎症介质的产生，包括TNF-α、PGE2和NO。同时，姜黄素还抑制了iNOS和COX-2的表达。进一步的机制研究表明，姜黄素通过抑制MAPK磷酸化（包括ERK、p38和Akt）和NF-κB的易位来发挥其抗炎作用。此外，姜黄素还诱导了HO-1和Nrf-2的表达，而HO-1的抑制逆转了姜黄素对炎症介质释放的抑制作用。这些结果表明，姜黄素可能是一种潜在的治疗剂，可通过抑制神经炎症反应来治疗神经退行性疾病。

讨论

小胶质细胞是中枢神经系统的主要常驻巨噬细胞，是介导神经炎症和选择性神经元死亡的主要效应细胞。小胶质细胞通过其表面受体TLR4和TLR2接触LPS和LTA等激活剂后，神经炎症分子的产生增加。TLR2的表达和激活增加与神经退行性疾病的进展有关。例如，激活TLR2可上调PD大脑中的β-突触核蛋白，并在PD大脑的发病机制中发挥重要作用。此外，Kim C. et al. (2013) 还表明，在啮齿动物PD模型中，通过敲除或敲低TLR2可以减轻神经变性。因此，控制TLR2介导的小胶质细胞激活和神经毒性已被认为是治疗神经退行性疾病的重要治疗方法。

姜黄素是一种高度亲脂性的天然化合物，已被证明在各种实验模型中发挥神经保护和抗炎作用。之前的研究已经证明姜黄素能够穿过血脑屏障，并且它主要集中在大脑中的海马体中。一些研究报道姜黄素抑制HIV-1 gp120诱导的神经元损伤，并在LPS诱导的小胶质细胞中提供抗神经炎症作用。姜黄素的这种保护作用似乎取决于其抗炎作用。姜黄素可以保护神经元免受小胶质细胞介导的神经毒性，同时在小胶质细胞耗尽的条件下变得低效。对外周细胞的类似研究也显示了姜黄素的抗炎作用。使用RAW 264.7小鼠巨噬细胞，研究表明姜黄素可抑制PGE2、NO和TNF-α在LPS刺激后的释放。

激活小胶质细胞中信号通路的调节对于维持CNS稳态很重要，因为失调的神经炎症反应会通过释放炎症分子（例如细胞因子、趋化因子、NO和ROS）导致相邻神经元死亡。例如，在内毒素下过量的NO合成会导致活性氮物种的形成和神经元细胞死亡。PGE2还被证明通过激活小胶质细胞中的MAPK/ERK通路导致神经元死亡。在本研究中，我们发现姜黄素抑制炎症介质TNF-α、NO和PGE2的分泌，以及LTA刺激的BV2小胶质细胞中iNOS和COX-2的表达。我们进一步表明，姜黄素在不改变细胞存活的情况下减弱了LTA的这些作用，表明姜黄素是安全的，可被视为神经炎症的潜在治疗剂。

NF-κB是主要的转录因子，在调节氧化还原稳态中起着关键作用。NF-κB被认为是小胶质细胞对神经元损伤的炎症反应的主要调节剂。最近的研究表明，NF-κB激活控制炎症分子的表达，例如NO、PGE2和TNF-α，以及IL-1b的产生。因此，调节NF-κB激活被认为是控制小胶质细胞激活的关键方法。NF-κB信号通路的激活是由IκB蛋白介导的。IκB的磷酸化导致NF-κB解离，从而导致炎症介质的诱导。在本研究中，表明姜黄素对I?B?的磷酸化和降解以及p65的核转位产生双重抑制，表明该药物可以在BV中用LTA刺激后稳定小胶质细胞质中的NF-?B-2个小胶质细胞。

在哺乳动物细胞中，包括ERK、JNK和p38在内的MAPK信号通路有助于产生多种神经炎症介质。在本研究中，姜黄素预处理降低了p38和ERK的磷酸化。此外，p38抑制剂SB203580显著降低了NO的分泌和关键促炎基因iNOS的mRNA表达。这些结果表明姜黄素在LTA刺激的BV-2小胶质细胞中启动了抗神经炎症作用，部分是通过抑制p38 MAPK激活。PI3K/Akt依赖性信号通路促进小胶质细胞的炎症反应。通过激活小胶质细胞中的NF-?B，Akt通路参与了小胶质细胞中炎症介质的表达。姜黄素抑制磷酸化的Akt，PI3K的下游靶标。然而，PI3K抑制剂渥曼青霉素对NO的分泌或iNOS的mRNA表达没有显示出任何抑制作用。综上所述，这些数据表明姜黄素的抗神经炎症作用主要是通过抑制NF-κB和MAPK信号传导而产生的。

Nrf2是一种氧化还原敏感的转录因子，可调节小胶质细胞对脑部感染的炎症反应。Nrf2的作用已在不同的体内模型中得到描述，其中小鼠中Nrf2的敲低增强了对哮喘或肺气肿的易感性。此外，与WT小鼠相比，TLR2/TLR4激动剂促进了Nrf2 KO小鼠的炎症反应。在目前的研究中，我们发现姜黄素增加了Nrf2及其下游蛋白HO-1的表达。HO-1是参与调节炎症和氧化反应的关键信号分子。HO-1基因在其启动子区域有一个ARE序列，它是转录因子Nrf2的结合位点。多项研究提出NF-?B会中断Nrf-2-ARE信号通路，因为许多诱导HO-1和Nrf2信号的化合物会意外抑制NF-?B激活。HO-1表达对于小胶质细胞特异性细胞保护作用至关重要。多项研究还表明HO-1与炎症介质分泌呈负相关。同意，我们观察到姜黄素单独诱导小胶质细胞中HO-1的表达。