上海药物所破解抗抑郁药物分子识别密码，为新药研发提供重要参考

上海药物所破解抗抑郁药物分子识别密码，为新药研发提供重要参考

近日，中国科学院上海药物研究所徐华强课题组、杨德华课题组以及临港实验室蒋轶课题组在抗抑郁药物研究领域取得重大突破。该研究团队在《自然》杂志上发表了题为《去甲肾上腺素转运体的二聚化和抗抑郁药识别》的研究论文，揭示了去甲肾上腺素转运体（NET）同源二聚化、转运天然底物去甲肾上腺素NE以及选择性识别六种抗抑郁药物的分子机制。

这一发现不仅为理解NET等单胺类转运体的生理调控机制奠定了理论基础，也为抗抑郁药物的研发提供了重要参考。研究首次在近原子分辨率上发现了由胆固醇和脂质介导的膜蛋白同源二聚体形成机制，为细胞膜“脂筏模型”提供了依据。

NET属于单胺类转运体（MATs）家族，与血清素转运体（SERT）和多巴胺转运体共同调控神经突触神经递质的浓度，维持体内神经递质的平衡。MATs是精神刺激剂和抗抑郁药物的主要靶点。过去的研究表明，MATs与抑郁症病理学密切相关，单胺假说曾主导近几十年抗抑郁药物的研发。

研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术，获得了人源NET同源二聚体分别与底物NE结合的阻塞构象、无底物结合的apo状态以及六种抗抑郁药物的外向开放构象的8个高分辨率结构，分辨率达到2.9-3.4埃。研究显示，NET呈现由胆固醇和脂质分子介导的独特二聚体构型，这与其他膜蛋白通过蛋白-蛋白直接相互作用组装为寡聚体的方式不同。

这一发现回答了胆固醇和脂质如何调控NET等MAT寡聚化及其转运功能，以及NET底物识别和转运调节等基础生物学问题，破解了抗抑郁药物选择性靶向NET的分子密码。这些成果加深了对NET的结构和功能的理解，为抗抑郁药物治疗提供了重要的结构基础和药物设计参考。

该研究的冷冻电镜数据在上海市高峰电镜中心收集。上海药物所博士后张衡、助理研究员代安涛和临港实验室博士后殷裕玲为该论文的共同第一作者。临港实验室研究员蒋轶、上海药物所研究员徐华强、杨德华为该论文的共同通讯作者。该成果获得了科技部、基金委和上海市等项目的支持。