中国科学家破解肝脏再生密码，发现关键免疫微结构

中国科学家破解肝脏再生密码，发现关键免疫微结构

肝脏是人体内最大的实体器官，承担着代谢、解毒、合成等多种重要功能。它最令人惊叹的能力之一就是再生——即使被切除70%的组织，剩余部分也能在几周内恢复到原来的大小和功能。然而，这个神奇的再生过程究竟是如何实现的？最近，一项由中国科学家主导的研究为我们揭开了肝脏再生的神秘面纱。

2024年4月，杭州华大生命科学研究院与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心主导，联合多家国内外机构，在国际顶级期刊《自然·遗传学》（Nature Genetics）发表了两篇重要研究成果。研究团队利用华大自主研发的高精度时空组学技术Stereo-seq和单细胞转录组测序技术DNBelab C4，首次成功构建了小鼠肝脏的高精度时空图谱，揭示了肝脏在稳态和损伤修复过程中的复杂分子机制。

突破传统技术局限

在细胞水平上精细解析肝脏分区，无论在技术上还是数据分析上，一直以来都是一个不小的挑战。Stereo-seq技术的出现，为这一难题提供了突破性的解决方案。该技术通过含有随机条形码序列的DNA纳米球，在芯片上实现了高达13.2厘米×13.2厘米的有效面积捕获，是目前可用的最大阵列。每个纳米球的亚细胞级尺寸（直径约220纳米）及其中心到中心的距离（500纳米），预示着Stereo-seq具有亚细胞分辨率。

通过与单细胞转录组测序数据的整合分析，研究人员成功解析了小鼠肝脏中从肝细胞到免疫细胞的细胞类型分布，克服了传统技术在细胞层面解析肝脏区域化转录组学的挑战。在全肝叶尺度上，Stereo-seq揭示了稳态和肝切除后再生过程中的区域化分子梯度、基因调控网络和细胞间相互作用，为肝脏生物学研究提供了新的视角。

研究团队在肝脏的门静脉-中央静脉轴上解析了不同类型肝细胞的基因功能分布特征，并识别出一系列具有区域化分布的基因。这一发现为进一步理解肝脏分区功能提供了重要线索。

更令人兴奋的是，研究团队首次发现肝脏中存在约50-200微米的免疫微结构。这些微结构主要由T细胞和单核细胞组成，可能在肝脏免疫响应中发挥关键作用，协助肝脏抵御外源细菌或抗原。这一发现为理解肝脏再生过程中的免疫响应和炎症反应提供了新的视角。

在另一项研究中，研究人员利用Stereo-seq技术观察了胆汁淤积损伤后肝脏在自我修复时的分子过程。研究发现，受损肝细胞在修复过程中可能经历去分化和转分化过程，转化为胆管细胞。这一发现为肝脏疾病的治疗提供了新的思路。

这些突破性的发现不仅增进了我们对肝脏生物学机制的理解，更为肝脏疾病治疗和再生医学提供了新的思路和策略。例如，研究中识别的转录辅因子TBL1XR1和转录因子ATOH8可能成为未来治疗策略开发的潜在靶点。

尽管目前的研究主要集中在小鼠模型上，但考虑到肝脏从脊椎动物的共同祖先进化而来，小鼠肝脏和人类肝脏的细胞组成和转录组特征具有高度相似性。因此，这些发现有望为人类肝脏疾病的研究和治疗提供重要参考。

随着研究的深入，我们有望开发出针对肝脏疾病的新型疗法，包括基于细胞的治疗方法。这不仅能够为肝炎、肝纤维化、肝癌等疾病提供更有效的治疗手段，还有望减少对肝移植的依赖，为更多患者带来希望。

杭州华大生命科学研究院与中科院分子细胞科学卓越创新中心的这项研究，不仅展示了中国在生命科学研究领域的创新能力，更为全球肝脏疾病研究开辟了新的方向。随着研究的不断深入，我们有理由相信，未来将会有更多基于这些发现的创新疗法问世，为人类健康事业作出重要贡献。