中国抗生素使用率大幅下降，但仍存滥用风险

中国抗生素使用率大幅下降，但仍存滥用风险

近年来，中国在控制抗生素使用方面取得了一定成效。全国抗菌药物临床应用监测网数据显示，从2011年到2023年，核心数据医院住院患者抗菌药物使用率从59.4%降至33.4%，门诊患者抗菌药物使用率从16.2%降至7.1%。然而，抗生素滥用现象仍然存在，特别是在一些医疗机构中。例如，2023年山西代县和平医院对68%的住院患者进行两种、三种高等级抗生素治疗，部分患者在体温正常、白细胞计数正常的情况下被诊断为急性支气管炎，并静脉注射头孢曲松、左氧氟沙星、克林霉素等高等级抗生素。此外，抗生素在线上轻易可购，进一步加剧了滥用问题。

抗生素滥用不仅导致医疗资源浪费，更严重的是催生了像耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）这样的超级细菌。MRSA是一种对β-内酰胺类抗生素（包括青霉素和甲氧西林）具有抗性的金黄色葡萄球菌。这种抗性主要基于mecA基因的获得，该基因编码一种新的青霉素结合蛋白（PBP2a），其对广泛的β-内酰胺类药物亲和力低。最近，一项发表在《Science》杂志上的研究揭示了MRSA如何通过两种相互依赖的途径发展出高水平的抗生素抗性。研究发现，在抗生素存在的情况下，MRSA采取了一种替代的细胞分裂模式，并在分裂隔处显示出改变的肽聚糖结构。这种结构的变化是MRSA抗药性的关键。PBP2a可以替代内源性和必需的PBP2的转肽酶活性，但不能替代PBP1的活性。PBP1负责形成隔膜处的肽聚糖同心环结构，而PBP2a则在高耐药水平MRSA中形成致密网状结构。成功的细胞分裂在没有PBP1活性的情况下，需要替代的分裂模式，这得益于几种可能的染色体增强突变。MRSA的高水平抗性需要PBP2a和pot突变的共同作用，这为新的干预措施提供了机会。这项研究不仅增进了我们对MRSA抗性机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了线索。研究人员测试了一些化合物，这些化合物能够使MRSA对β-内酰胺类抗生素重新敏感，为抗击这种超级细菌提供了新的武器。

面对抗生素耐药性这一全球性挑战，国际上已采取多种创新应对措施。耶鲁大学医学院建立了抗微生物耐药性教师网络，汇聚不同领域的专家，共同分享见解和策略。研究者们利用数学模型预测耐药性趋势，帮助医疗机构提前识别潜在的耐药性威胁。此外，耶鲁大学在噬菌体疗法研究上也取得了显著进展。噬菌体是专门感染细菌的病毒，能够针对多重耐药性感染提供新的治疗选择。耶鲁的噬菌体生物学与疗法中心自2013年以来一直在进行这一领域的研究，通过“噬菌体猎捕”技术建立了一个噬菌体库，以便为特定细菌感染找到合适的噬菌体。尽管噬菌体疗法在FDA的批准上仍面临挑战，但其在临床上的潜在应用令人振奋，尤其是在对抗那些几乎无药可治的感染时。

在中国，控制抗生素使用已成为重要议题。上海交通大学环境科学与工程学院朱樱副教授的研究团队对2010-2020年间中国兽用抗生素的环境排放、归趋和耐药性演化风险进行了全面评估。研究发现，中国兽用抗生素排放量在2010-2020年间达到23,110至40,850吨，于2015年达到峰值。自2015年之后，畜禽养殖量的减少贡献了84%的排放量下降，集约化养殖比例的增加贡献了12%的排放量下降。同时2018年之后更大幅度的下降可归因于猪瘟的爆发和兽用抗生素管控政策的影响。研究还揭示了抗生素在不同环境介质中的分布特征和耐药性演化风险。例如，2020年85%的兽用抗生素被排放到土壤中，其余排放到地表水和海水中。经模型预测，土壤径流和侵蚀是兽用抗生素进入地表水的主要过程及途径，远超过直接源排放进入地表水的部分。达到稳态时，环境中只有56%的兽用抗生素分布在土壤中，而23%和18%分别分布在地表水和海水中。受半衰期、辛醇水分配系数等物理化学性质的影响，不同种类的抗生素在稳态下表现出不同的多介质分布特征。此外，河北、广西和河南的农业土壤总抗生素浓度高于其他地区，分别为11-582、0.74-360、和4.5-194 ng/g。四环素类、氯霉素类和磺胺类抗生素是地表水和土壤中的主要成分，其中四环素类的贡献最大，这与排放组成基本一致。2020年，共有44种兽用抗生素在至少一个0.5°网格单元的地表水中呈现抗生素耐药发展的高风险（RQ>1）。高耐药演化风险主要位于海河流域（京津冀地区境内），而西藏境内西北内陆河流域的耐药风险总体较低。不同种类兽用抗生素的耐药风险存在差异，其中四环素类抗生素的耐药风险普遍较高，其次是磺胺类。这与水生环境中磺胺类抗生素耐药基因（ARGs）和四环素类ARGs的广泛分布相一致。因此，兽用抗生素源排放导致的高浓度四环素和磺胺类抗生素可能造成高水平ARGs在环境中扩散，从而对人类健康构成风险。

然而，要有效应对抗生素耐药性问题，还需要加强公众教育和提高用药意识。研究表明，公众对抗生素使用存在诸多认识误区。例如，上呼吸道感染的大部分患者是病毒感染，具有自限性，不需要使用抗菌药物。但很多患者存在认识误区，认为感冒了就要尽早服用抗生素，往往自行购药服用，或是主动要求医生开抗生素。此外，一些患者在服用抗生素时依从性不佳，吃了一两天看到症状缓解就不吃了，或者不按医嘱间隔服药，疗程不完整、服药不规律、剂量不准确等，都是抗生素的不合理使用，都可能会导致耐药性的发展。因此，提高公众规范使用抗生素的意识，澄清抗生素使用中的一些误区，纠正不合理的用药观念和用药习惯至关重要。专家建议，要让大家知道，滥用抗生素不仅可能影响治疗效果，而且会引发过敏、肠道菌群失调、肝肾功能损害等不良反应，还会导致细菌耐药性快速发展，使原本有效的抗生素失效，在未来面临无药可用的困境。

抗生素耐药性问题的解决需要全社会的共同努力，从医生到公众，从医疗机构到政策制定者，每个人都应承担起责任。国家卫健委等13部门联合制定了《遏制微生物耐药国家行动计划（2022-2025年）》，对卫健、医保、药监、工信、科技等相关部门提出明确要求。专家表示，应进一步推动落实，强化遏制耐药综合治理。同时，医疗机构应建立专业管理团队，提高临床医生合理用药观念和诊疗能力。此外，相关部门应加强对抗生素销售渠道的监管，特别是网络销售处方药的乱象，加大对违法违规行为的处罚力度，完善对第三方平台的约束机制，督促其负起主体责任。健康科普也需持之以恒，通过各种渠道普及抗生素使用知识，提高公众的用药意识。只有通过多方共同努力，才能有效应对抗生素耐药性这一全球性挑战，保护人类健康免受超级细菌的威胁。