TRP家族与瘙痒的那些事儿1——TRPV3与瘙痒

TRP家族与瘙痒的那些事儿1——TRPV3与瘙痒

俗话说：“忍痛易，忍痒难。” 今天我们聊一个听起来就让人浑身发痒的话题——瘙痒。

瘙痒，你从哪里来？

据调查，约20%~27%的人一生中至少经历一次慢性瘙痒，老年人群发生慢性瘙痒的概率更高。瘙痒，你从哪里来？这个问题的答案可能比你想象的要复杂得多。瘙痒，或者用科学术语来说——Itch/Pruritus，它的表现是一种想去搔抓的不愉快感觉，但其实更是一种非常复杂的生理现象。它不仅仅是皮肤上的小麻烦，还涉及到我们身体的许多部分，包括神经系统、免疫系统，甚至是我们的基因。想象一下，皮肤是身体的大舞台，而瘙痒就是那个调皮的小精灵，时不时跳出来捣乱。瘙痒是由皮肤上的特殊神经末梢——瘙痒感受器引起的。它们就像是皮肤的小小哨兵，一旦检测到风吹草动，比如轻微的触碰或是干燥的空气，位于脊髓和三叉神经核团的次级神经元接受初级感觉神经传递的痒觉信息，然后它们就会立刻向大脑发送SOS信号。

TRP家族，皮肤的守护神

在皮肤的世界里，疼痛和瘙痒感受的传递感知通过一系列复杂的通路得以实现，有一群被称为TRP（Transient Receptor Potential）的蛋白质家族参与这一过程重要蛋白，TRP家族通常是非选择性的阳离子通道蛋白，广泛分布在外周及中枢神经系统，它们是皮肤的守护神。TRP家族有28个成员，它们是一类离子通道，分布在我们身体的各个部位，包括皮肤。TRP蛋白具有分子感受器的功能，可被一系列的物理、化学刺激激活，传导疼痛/瘙痒的感受。这些刺激包括PH值的改变，化学刺激物，如辣椒素、芥末等，以及温度、渗透压的改变。

TRPV3，痒觉的小能手

TRP家族与瘙痒的联系非常密切，目前已发现的与痒觉传导有关的TRP家族成员包括：TRPV1、TRPA1、TRPV4、TRPV3和TRPM8。今天的主角我们先邀请TRPV3。TRPV3就像是一位有着双重身份的超级英雄。在它的正面角色中，TRPV3帮助我们的皮肤保持健康，参与皮肤屏障的形成和毛发的生长，它就像是我们皮肤的私人教练，帮助皮肤保持最佳状态。然而，在它的反面角色中，当TRPV3过度激活时，就可能导致瘙痒和其他皮肤问题。这就像是我们的超级英雄被黑暗力量控制，开始对我们的皮肤造成伤害。但是瘙痒，不只是皮肤的事，事实上，瘙痒还可能是许多疾病的信号。比如特应性皮炎以及其他炎症反应等。

TRPV3是一种对温度非常敏感的离子通道，它在我们皮肤的角质形成细胞中含量特别丰富。当温度稍微有点高，比如超过33℃，TRPV3就会活跃起来，它打开大门，让钙离子进入细胞，这一系列动作最终会传递给神经系统，让我们感觉到——痒！除此之外，TRPV3还能被许多其他因素激活，比如某些化学物质，甚至是我们身体内的一些信号分子。当TRPV3被激活时，它会启动一系列的生物化学反应，这些反应最终也会导致我们感到瘙痒。

已经有研究证明TRPV3功能突变与皮肤炎症和瘙痒密切相关，从而导致相关的皮肤疾病，如特应性皮炎，Olmsted综合征和银屑病等炎症性疾病。TRPV3通道的激活可触发多种因子的释放，包括PGE2、ATP、NO和NGF，加重皮肤瘙痒和炎症反应。

TRPV3与特应性皮炎

特应性皮炎，是一种常见的慢性皮肤炎症疾病。它不仅影响儿童，许多成年人也深受其扰。据估计，大约15%至30%的儿童和2%至10%的成年人患有特应性皮炎，而且中度至重度的患者高达20%。在中国，近10年来特应性皮炎的发病率增长迅速。

在特应性皮炎患者中，皮肤病变区域的TRPV3表达水平显著增加。这意味着，当皮肤受到2,4-二硝基氟苯（DNFB）等外界刺激时，TRPV3的活性可能被异常激活，从而引发或加剧瘙痒感。特应性皮炎的一个显著特征是Th2型炎症。Th2细胞因子，如IL-31，不仅能通过促进B型促尿钠排泄肽（BNP）的分泌，增强TRPV3的表达和活性，从而在瘙痒传导中发挥作用，还能通过激活NF-kB途径，上调角质形成细胞对Th2炎症的反应。这种相互作用可能进一步促进瘙痒的发生。除此之外，蛋白酶激活受体2（PAR2）在特应性皮炎中起关键作用，PAR2-TRPV3信号级联在特应性皮炎瘙痒中同样起关键作用。

TRPV3与Olmsted综合征

Olmsted综合征（残毁性皮肤角化病）是一类罕见的皮肤遗传病，病人会出现严重的皮肤角化和脱发，并伴有严重的自发瘙痒。我国学者早前发现TRPV3基因突变是造成olmsted综合征瘙痒的重要原因。此外，研究表明，使用EGFR抑制剂厄洛替尼可以缓解TRPV3突变相关Olmsted综合征患者的病情。

TRPV3的敌人和帮手

瘙痒不仅仅是一个简单的症状，它可能是身体内部问题的外在表现。例如，肝病患者可能会出现全身性的瘙痒，而某些癌症患者也可能经历难以解释的瘙痒。特应性皮炎引发的系统性瘙痒一直以来都是未被满足的临床需求。科学家们一直在寻找控制TRPV3活性的方法，以此来缓解那些让人难以忍受的瘙痒。一些天然的TRPV3拮抗剂，比如从植物中提取的化合物，已经在实验室里展现出了减轻瘙痒的潜力。这就像是在寻找一把神奇的钥匙，来打开缓解瘙痒的大门。

来自大自然的礼物

许多植物中含有的天然化合物被发现可以调节TRPV3的活性。这些化合物可以作为潜在的治疗手段，帮助我们控制瘙痒。例如，刺蒺藜果实提取物对AD的抑制作用；多根螺旋体（SH）提取物可以通过调节TRPV3钙离子通道的活性和抑制肥大细胞脱颗粒来治疗AD中的异常皮肤屏障病变；连翘苷B（一种来自连翘的活性苯乙醇糖苷）通过选择性抑制TRPV3通道来减轻小鼠的瘙痒和角质形成细胞等等；毛蕊花苷通过温度敏感的Ca2+瘙痒和抗炎作用可渗透的TRPV3通道等等。

实验室里的希望

除了天然化合物，科学家们还在实验室里开发合成化合物来抑制TRPV3。这些化合物在动物模型中已经显示出了减轻瘙痒的效果。去年2月28日，一款名为KM-001乳膏的1类新药向中国国家药监局药品审评中心（CDE）递交了临床试验申请，并获得CDE受理。公开资料显示，KM-001是Kamari Pharma在研的一种治疗瘙痒的新型药物，也是一种TRPV3抑制剂，具体来说，该产品可与TRPV3通道结合，阻断其对离子的通透性，从而减少其活性和对生理过程和疾病发展的影响。

此外还有一些别的研究还处于早期阶段，但它们为我们提供了一线希望，比如，雷晓光/杨勇/姜道华课题组合作研究揭示了靶向TRPV3离子通道蛋白小分子抑制剂Trpvicin的作用机制，并证实它具有治疗多种皮肤疾病的潜能。更值得一提的是，密歇根大学的徐浩新教授和美国科学院院士/HHMI首席科学官 David Clapham教授比发现trpv3基因突变早了两年的一篇论文中便阐明了TRPV3通道能通过调节TGF-α/EGFR信号传导从而影响皮肤屏障建立和毛发生成。相信在未来通过科学家们对TRPV3地不断研究，会出现一款新型TRPV3抑制剂成为瘙痒患者的福音。

结语

特应性皮炎引发的系统性瘙痒一直以来都是未被满足的临床需求。随着深入理解TRPV3突变的致病机制，提供了另外一个解决的思路。并且，随着对TRPV3的深入了解，未来的治疗方法可能会更加个性化和精准。例如，针对特定类型的瘙痒，可能会开发出专门针对TRPV3的药物。这些药物可以精确地作用于TRPV3，减少瘙痒，同时避免影响其他TRP通道。

虽然我们对TRPV3和瘙痒的关系有了更多的了解，但还有许多未知等待着我们去探索。除了药物治疗，预防和生活方式的改变也对控制瘙痒至关重要。保持皮肤湿润，避免过热和刺激性化学物质的接触，都可以帮助减少瘙痒的发生。此外，管理压力和改善睡眠质量也对控制瘙痒有积极作用。

好了，本期TRP家族成员TRPV3与瘙痒的故事先讲到这里。如果看完这篇文章的朋友你发现自己突然痒痒的，别急着怪TRPV3，也许是你对这个话题太感兴趣了呢？那就让我们下次TRP家族与瘙痒的故事再见！

参考文献：

1. Koivisto AP, et sl.. Advances in TRP channel drug discovery: from target validation to clinical studies. Nat Rev Drug Discov. 2022 Jan;21(1):41-59. doi: 10.1038/s41573-021-00268-4. Epub 2021 Sep 15.

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