华大揭秘基因突变新机制：蛋白质稳定性是关键

华大揭秘基因突变新机制：蛋白质稳定性是关键

华大生命科学研究院与西班牙巴塞罗那基因组调控中心（CRG）近日在《自然》杂志上发表了一项突破性研究，揭示了基因突变与蛋白质稳定性之间的关系，为理解遗传性疾病提供了新的视角。

研究团队利用华大自主研发的高通量并行合成技术，构建了名为“Human Domainome 1”的数据集。这个巨大的蛋白质变体库包含了522个人类蛋白质结构域的50多万种突变，是迄今为止规模最大的人类蛋白质结构域变体库。

研究涵盖了多种蛋白质结构类型，包括195个全α（螺旋）、127个全β（折叠）、47个α+β等，以及275个来自人类疾病基因的结构域。通过整合高通量测序和蛋白质丰度片段互补实验（aPCA）技术，研究团队精准量化了突变对蛋白质稳定性的影响。

研究发现，大多数致病突变是通过降低蛋白质稳定性来发挥作用的。具体来说，60%以上的致病性错义突变会显著降低蛋白质稳定性，导致蛋白质错误折叠或降解，从而引发疾病。

例如，在遗传性白内障中，72%的相关突变会破坏晶体蛋白的稳定性，导致蛋白质聚集形成不透明区域。而在减少性肌病和AEC综合征等疾病中，蛋白质不稳定也被证实是关键致病因素。

然而，研究还发现并非所有致病突变都影响蛋白质稳定性。例如，在Rett综合征中，MECP2基因的突变主要影响其与DNA的结合能力，而不是蛋白质稳定性。

这项研究不仅揭示了蛋白质稳定性在疾病发生中的关键作用，更为精准医疗提供了新的方向。研究团队通过玻尔兹曼热力学模型，预测了超过400万种突变对蛋白质稳定性的影响，涵盖了13878种临床注释突变。

“通过区分突变是破坏蛋白质的稳定，还是在不影响稳定性的情况下改变其功能，我们可以制定更精确的治疗策略。”研究第一作者、CRG的Antoni Beltran博士表示。

研究还发现，突变导致疾病的方式与遗传模式有关。隐性疾病相关的突变更可能影响蛋白质稳定性，而显性疾病相关的突变则可能影响蛋白质的其他功能。

尽管“Human Domainome 1”已经是一个庞大的数据集，但它仅覆盖了2.5%的已知人类蛋白质。研究团队计划继续扩大数据集规模，最终目标是绘制出每种可能突变对每种人类蛋白质的影响。

这项研究的成果有望成为基础科学研究、临床遗传学及药物开发领域的重要工具，为精准医疗开辟新的道路。正如通讯作者Ben Lehner教授所说：“这是一项雄心勃勃的努力，可以改变精准医学的未来。”

这项研究得到了包括欧洲研究理事会（ERC）、西班牙科学与创新部、中国国家自然科学基金、江苏省新研机构等多项资助支持。