碳离子治疗的适应证：从颅外骨肉瘤到乳腺癌的临床应用

碳离子治疗的适应证：从颅外骨肉瘤到乳腺癌的临床应用

碳离子治疗（CIRT）作为一种新型的放射治疗方法，因其独特的生物学效应和剂量分布特征，在肿瘤治疗领域展现出巨大的潜力。本文将为您详细介绍CIRT在颅外骨和软组织肉瘤、肺癌、前列腺癌、妇科肿瘤、儿童肿瘤、脑肿瘤及乳腺癌等适应证中的临床应用和研究进展。

与质子治疗相比，碳离子治疗(CIRT)具有更高的生物学效应，剂量分布特征使得CIRT在进行剂量递增治疗的同时，能够保护邻近肿瘤的正常组织。
1994年，日本国立放射线医学综合研究所(NIRS)应用千叶重离子医学加速器的碳离子束治疗了第一例患者。1997年及2009年, 德国达姆施塔特GSI研究所与海德堡离子治疗中心先后开展了CIRT项目。目前，全球有超过11家正在运营的CIRT中心(日本5家、德国2家、意大利1家、中国2家、奥地利1家)，另有数家中心正在建设中。

日前，来自美国得克萨斯大学西南医学中心、日本NIRS研究所、意大利Trento基础物理与应用研究所(TIFPA)以及那不勒斯Federico二世大学的研究人员总结了CIRT的生物物理学特性，并综合评价了目前CIRT治疗不同类型肿瘤的临床证据。作者认为，由于CIRT可激活特定的信号转导通路，因此需要更多的转化医学研究成果协助CIRT的患者选择。原文发表于《Clinical Oncology》杂志上。前两期与大家分享了CIRT的物理学与生物学优势以及CIRT在消化道肿瘤以及头颈部肿瘤治疗中的应用，详情请见质子中国往期报道《碳离子治疗的适应证(一)：物理学及生物学优势》、《碳离子治疗的适应证(二)：消化道肿瘤、头颈部肿瘤》。本期将为大家介绍CIRT在颅外骨和软组织肉瘤、肺癌、前列腺癌、妇科肿瘤、儿童肿瘤、脑肿瘤及乳腺癌治疗中的应用。

颅外骨和软组织肉瘤

骨和软组织肉瘤是CIRT的理想适应证，也是目前日本国民医疗保险覆盖CIRT的唯一肿瘤类型。NIRS的一项针对肉瘤患者的初步研究显示，CIRT的毒性作用在可接受的范围内。此外，CIRT在治疗无法手术切除肿瘤(如腹膜后肉瘤、骶骨脊索瘤、非颅底软骨肉瘤、躯干的骨肉瘤、脊柱肉瘤、恶性周围神经鞘肿瘤及尤文氏肉瘤)以及四肢原发性肉瘤的治疗中，均显示了良好的局部控制率及预后。小样本回顾性研究结果显示，与手术切除相比，CIRT提高了骶骨脊索瘤患者的局部控制率并可保留肛门直肠功能，同时保留了盆腔软骨肉瘤患者的生理机能。

无法手术切除或切除不完全的盆骨或软组织肉瘤通常也是CIRT的适应证。目前德国海德堡大学针对无法手术切除的骨肉瘤患者开展了一项试验，将评估患者接受离子治疗(质子治疗加碳离子推量照射)后的治疗效果，包括毒性反应、无病生存率以及总生存率等。更多CIRT在骨和软组织肉瘤治疗中的应用请见质子中国往期报道《【PTCOG 2017】骨和软组织肉瘤质子碳离子治疗临床实践》。

肺癌

非小细胞肺癌

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是导致癌症相关死亡的最常见原因。手术切除是早期非小细胞肺癌(NSCLC)的金标准治疗方式，但是很多患者因年龄较大或同时患有心肺疾病而无法承受外科手术。在这种情况下，患者可以选择接受放疗，尤其是立体定向放疗(SBRT)。尽管SBRT的适形性较高，但CIRT在早期和晚期肺癌治疗中的剂量分布更优，更适合具有潜在心源性或间质性肺病的患者。无论单次CIRT照射还是用于既往接受过放疗的照射野内复发性NSCLC患者，CIRT在早期肺癌的治疗中均有理想的局部控制率及总生存率。此外，接受CIRT的患者发生放射诱导性肺炎的风险更低，使得CIRT更适用于间质性肺病患者。比较2a-T2b或I期NSCLC质子治疗与CIRT的回顾性研究表明，两组患者的治疗效果及毒性反应相当。目前，局部晚期NSCLC 的CIRT仍在探索中，但早期的临床数据显示了理想的治疗效果；全球很多临床试验也在招募患者，以进一步评估CIRT在NSCLC治疗中的作用。更多CIRT在肺癌治疗中的应用请见质子中国往期报道《【PTCOG 2017】肺癌、乳腺癌质子碳离子治疗临床实践》。

前列腺癌

高危前列腺癌

高危前列腺癌光子放疗的治疗效果并不理想。低剂量前列腺近距离放疗加剂量递增照射与外照射相比(与单独应用外照射的研究数据相比)显著降低了生化失败率，但同时增加了泌尿生殖系统及消化道毒性反应的发生率，并且降低了健康相关生活质量的评分。尽管目前尚无针对高危前列腺癌的光子放疗与CIRT的比较临床试验，但已有研究显示，CIRT具有理想的生化无进展率并可保证患者的生活质量，无3级或以上毒性反应出现。

在一项针对1215例高危前列腺癌患者的大型多机构回顾性分析中，接受CIRT治疗后的患者其5年生化无复发生存率及5年肿瘤特异性生存率分别为92%和99%，无3级或以上毒性反应发生。对于接受CIRT和长期激素治疗的高危前列腺癌患者，前列腺癌特异性死亡率为4.3%。尽管CIRT已经应用于低风险及中等风险前列腺癌的治疗，但由于光子放疗，尤其是SBRT同样具有理想的治疗效果及毒性反应发生率，因此这类肿瘤成为CIRT适应证的可能性较小。德国海德堡放射肿瘤研究所(HIRO)近期完成的一项针对前列腺癌患者的II期临床试验比较了CIRT与质子治疗，两者的急性毒性作用相当。在日本NIRS带电粒子医院(Hospital of Charged Particles)，前列腺癌是应用CIRT最多的病种。

妇科肿瘤

宫颈癌

宫颈癌是CIRT的理想适应证。宫颈位于人体深部，邻近放射敏感器官(直肠、膀胱、肠道)，周围环境乏氧，并且宫颈癌对放疗不敏感。多项I期和II期临床试验评估了CIRT在局部晚期宫颈癌(鳞癌和腺癌)治疗中的应用；通过剂量递增，并调整照射野设计和剂量限制后，CIRT的治疗效果理想且毒性作用较低。宫颈癌的远处转移率仍相对较高，还需要进一步探讨同步化疗方案，少数患者在接受CIRT同步顺铂化疗后无严重毒性反应发生。当前仍需要做更多的工作以明确CIRT在宫颈癌及其他妇科肿瘤中的确切适应证。更多CIRT在宫颈癌及前列腺癌治疗中的应用请见质子中国往期报道《【PTCOG 2017】宫颈癌、前列腺癌碳离子治疗临床实践》。

儿童肿瘤及其他恶性肿瘤

在过去的24年内，CIRT已经用于某些其他肿瘤的治疗中，但由于种种原因，CIRT尚无明确的适应证。例如，由于担心出现严重的毒性作用和/或增加第二恶性肿瘤发生风险，CIRT并未广泛用于儿童肿瘤的治疗，并且只有少数短期随访研究显示接受CIRT治疗的儿童患者未发生任何第二恶性肿瘤。

同样，关于高级别脑肿瘤CIRT的报道也非常有限，但日本的研究数据显示，胶质母细胞瘤的CIRT相较于标准治疗(手术切除后进行替莫唑胺同步放化疗)更具有优势。尽管高级别脑肿瘤有浸润性，德国海德堡大学医院正在开展一项针对复发性或进展性高级别胶质瘤患者的II期试验，并比较光子放疗与CIRT的治疗效果。CIRT已经用于其他脑肿瘤如低级别胶质瘤及高危性脑膜瘤的治疗，但仍需要更多的治疗经验。

尽管放疗抵抗的三阴性乳腺癌细胞系对CIRT有更高的放射敏感性，但应用CIRT治疗乳腺癌的经验仍非常有限，这主要是由于摆位可重复性以及分次间的误差，尽管有报道将CIRT用于早期T1N0M0雌激素受体阳性浸润性导管癌的治疗。常见乳腺癌类型成为CIRT适应证的可能性较小，但某些肿瘤亚型(三阴性或炎性)相较于光子放疗对CIRT更加敏感，这需要更多的研究加以阐释。

结论

作者最后指出，鉴于CIRT昂贵的建造成本，需要更多的转化医学合作提供必要的临床获益证据。与其他放疗方式相比，重离子治疗仍处于发展的“婴儿时期”，未来还将有更多技术上的进步，线性能量传递描绘(LET painting)、混合束流技术(氧离子用于乏氧肿瘤治疗)、联合免疫治疗或化疗以及运动管理技术升级等均有望在未来10年成为现实。目前正在开展的比较CIRT与X线放疗或质子治疗的III期临床试验也将对CIRT的未来发展起到至关重要的作用。

参考文献：
Mohamad O, Yamada S, Durante M, et al. Clinical Indications for Carbon Ion Radiotherapy. ClinOncol.2018;30(5):317-329.