美罗培南的“治疗药物监测”

创作时间:

2025-01-22 09:19:24

作者:

@小白创作中心

美罗培南的“治疗药物监测”

美罗培南是第二代碳青霉烯类抗菌药物，具有广谱快速的杀菌性能，是严重感染的一线治疗药物。然而，在重症感染、烧伤、肾脏替代治疗、老年及儿童等患者中，美罗培南的体内药代动力学参数具有较大的变异性。因此，对美罗培南进行治疗药物监测（TDM）是十分必要的。

美罗培南的PK/PD特点

有效的抗菌药物浓度是治疗获得成功的关键因素，美罗培南属时间依赖性抗菌药物，治疗窗较宽，治疗感染的关键在于药物与细菌接触时间，愈长愈能达到较强的杀菌效果。

血药浓度维持在最小抑菌浓度（MIC）以上时间（即T＞MIC）占给药间隔百分比（即**%T＞MIC**）是其药动学/药效学（PK/PD）参数的主要指标。

美罗培南血浆中游离药物浓度（Cf ）维持在30%～40%T＞MIC 时才能发挥有效抗菌作用；维持在 60%～70%T＞MIC 时可达最大杀菌效果。

美罗培南具有线性药动学特征，连续给药时的药动学与单次给药时几乎相同，无蓄积性。为亲水性抗菌药物，血浆蛋白结合率约为2%。可快速渗透进入多种组织器官及组织液内，并达到较高浓度；能很好地穿透进入细菌性脑膜炎病人的脑脊液达到有效浓度。表观分布容积为12.5~23 L。

健康志愿者静脉输注美罗培南1g时, 血浆峰浓度（Cmax）53.1~~61.6mg/L。消除半衰期（ t1/2）为1.0~~1.4h 。主要通过肾小球滤过经肾脏排泄。

TDM用于指导特殊人群中

美罗培南的个体化给药

危重症患者

在危重症患者中常出现肾清除率增加，导致诸如脓毒症或全身炎症反应综合征，患者体内美罗培南有效浓度的下降，从而干扰抗感染治疗。标准剂量方案不能达到合适的血药浓度，故需要开展TDM进行个体化给药方案调整。

烧伤患者

烧伤患者在住院期间发生感染的风险极高，而严重烧伤患者的感染通常会升级为多器官功能障碍综合征。烧伤患者高动力性血流量导致肾血流量和肾小球滤过增加，从而导致肾清除率增加，药物的清除率增加，这一动力学改变，使得美罗培南治疗剂量不足，因此，为了最大限度地减少烧伤患者死亡率，应通过TDM评估烧伤患者的药代动力学改变，从而确保早期有效的抗感染治疗。

肾脏替代治疗（透析治疗）患者

由于透析治疗的模式、滤过膜的材料、面积、吸附性及透析液流速等因素会对美罗培南的药动学产生影响。CRRT可以增加患者机体对美罗培南的清除率，约占机体总清除率的50%，但与肾功能正常者比较，美罗培南的 t1/2显著延长(约8.7h)、清除率显著降低。研究显示，连续性肾脏替代治疗对患者美罗培南药动学的影响有较大的个体差异，引起美罗培南谷浓度和清除率大范围波动,波动范围分别为6.7和2.5 倍，进而对最低抑菌浓度(MIC)>2mg/L病原菌的达标率100%T>MIC )<90%。推荐对肾脏替代治疗患者进行TDM监测，并根据监测结果调整美罗培南给药方案，在提高疗效的同时降低耐药和不良反应的发生率。

耐药菌所致感染患者

MIC值越高，要求抗菌药物血药浓度越高。对于重症感染、耐药菌株感染以及多种细菌合并感染，要求%T>MIC>90%，甚至达到 100%,或%T＞4-5MIC大于60%。建议耐药菌所致感染的患者进行TDM监测。

老年患者、婴幼儿及儿童

老年患者各功能脏器衰竭、肾功能降低、肾清除率显著降低，应该根据肾功能或血药浓度监测结果调整用药剂量或者给药间隔。
在新生儿及12岁以下儿童患者中，年龄和肌酐清除率是影响美罗培南PK变异的最重要协变量。
婴幼儿肾功能尚不完全，肌酐清除率比成人平均低30%～40%，t1/2延长至1.7 h。

因此，建议老年患者、婴幼儿及儿童进行TDM监测。

根据TDM检测结果调整给药方案

在临床实践中，可以通过TDM结果并结合患者的药代动力学参数，判断初始抗菌药物给药方案是否达到理想的治疗目标，从而合理调整给药方案，实现精准个体化给药。

美罗培南的常用给药方案是0.5~1.0g溶于>100ml溶剂中，经30min静脉滴注，给药间隔通常为6~12h。但是美罗培南的t1/2短，血药浓度很快降低，并使%T>MIC降低，影响其抗菌作用。

不同细菌的MIC不同，根据想要覆盖的菌种设定MIC。例如针对铜绿耐药菌谷浓度16-20μg/ml，副作用也是可控的。常规浓度范围为：8-45μg/mL。

如果谷浓度低于目标值

增加给药剂量、延长静脉滴注时间（至3h）
可以安全、有效地提高美罗培南的%T>MIC ,增强杀菌效果。
但是并非所有菌株都可以通过延长滴注时间获得较高的达标率。其中，

MIC2~4mg/L，美罗培南0.5g，q8h

MIC4~8mg/L，美罗培南1g，q8h

MIC8~16mg/L，美罗培南2g，q8h。
宜采用延长输注给药法，其他不宜采用延长输注给药法。

两步法
针对重症感染，感染治疗十分迫切，急需美罗培南快速起效的患者，可以采取两步法。
第1步，先将一半剂量药物快速滴注(约滴注 30 min)，使血药浓度快速达峰,尽快产生杀菌效果；
第2步，将剩余剂量药物在2.5h内缓慢滴注，从而使血药浓度较长时间维持在MIC以上，延长%T>MIC，最大限度发挥药效。
研究发现相比于传统静脉滴注法，美罗培南的两步法给药方案可以显著降低重症感染患者的体温、白细胞计数、降钙素原水平和序贯器官衰竭评估评分，显著提高病原菌清除率和治愈率，有助于重症感染患者的治疗和预后。