益生菌治疗伤口：科学原理与临床应用前景

创作时间:

2025-01-22 03:37:33

作者:

@小白创作中心

益生菌治疗伤口：科学原理与临床应用前景

近年来，益生菌在医学界的应用越来越广泛，除了众所周知的肠道健康外，益生菌还能促进伤口愈合。研究表明，益生菌可以通过竞争性排除病原体、释放生物活性物质等方式加速伤口愈合过程。然而，这种治疗方法是否真的有效呢？让我们一起探讨益生菌在医疗领域的神奇功效吧！

益生菌促进伤口愈合的科学原理

正常的伤口愈合主要包括止血期、炎症期、组织增殖期、组织成熟或重塑期，共四个阶段。益生菌能在其中的多个阶段中发挥重要的促愈合作用。

1.预防和清除生物膜

生物膜，是指由多种细菌、真菌、病毒以及原生动物所构成的复杂的、动态的微生物群落。Attinger等研究表明，高达90%的慢性伤口含有生物膜，其可通过影响机体正常的细胞功能、炎症细胞反应、皮肤先天免疫反应以及伤口愈合的修复阶段，进而延缓伤口的愈合进程。慢性伤口上一旦形成生物膜，几乎很难被有效清理，因此如何有效预防和清除生物膜，已经成为治疗慢性伤口的首要问题。

对此，益生菌可通过直接或间接抑制病原体生长的方式来预防生物膜的形成。直接抑制病原体的作用机制有：①直接产生抗菌物质来抑制病原体的增殖。如，乳酸菌和双歧杆菌等益生菌菌株，主要是通过产生有机酸来对革兰氏阴性细菌起到抗菌作用；痤疮角膜杆菌可通过将油转化为脂肪酸，使皮肤表面酸化来保护皮肤免受病原微生物的侵害；路邓葡萄球菌则是通过产生路邓素(一种新型含噻唑烷的环肽类抗生素)，阻止金黄色葡萄球菌的定植。②与病原体形成共聚集复合物，阻止病原体黏附于上皮细胞。如长双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌和德氏乳杆菌等多种益生菌均具有与常见的伤口病原体(金黄色葡萄球菌和白色念珠菌等)共聚集的能力。③部分益生菌对上皮细胞受体具有高亲和力，可将病原体从上皮细胞或黏膜表面置换移除。如副干酪乳杆菌所产生的细胞外多糖可以使其竞争性地黏附在上皮细胞表面，从而取代已经定植的致病菌。

益生菌的间接抑制作用主要是指，其可通过刺激机体产生各种免疫防御性物质，来阻止病原体的入侵或清除已经存在的病原微生物，从而达到预防生物膜形成的作用。主要作用机制包括：①通过激活T细胞诱导伤口组织产生各种细胞因子。如适量的白色念珠菌可以诱导抗原特异性辅助性T细胞17(T helper cell 17，Th17)的活化，清除定植在局部组织中的非共生真菌。②通过刺激肥大细胞、上皮细胞和脂肪细胞来调节抗菌肽(antimicrobial peptide，AMP)的产生。③通过增加表达并调节体内外紧密连接蛋白的定位来增强上皮屏障功能，限制病原体的侵袭。

此外，益生菌还能通过增强机体对病原体的免疫敏感性来预防生物膜的形成。其主要机制是帮助机体识别潜在致病菌，并对淋巴细胞进行准确定位。一方面皮肤正常菌群可以利用一种称为模式识别受体的机制：即通过分泌含有核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding and oligomerization domain，NOD)的蛋白质，与革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的肽聚糖结合，进一步帮助皮肤共生体识别潜在的病原体并启动先天免疫系统进行消除；另一方面植物乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌等还能通过表达CXC趋化因子配体12(C-X-C motif chemokine ligand 12，CXCL12)来对淋巴细胞产生趋化作用，并通过调节白细胞的运动，帮助它们重新定位到感染区域，从而改善高血糖或外周缺血小鼠伤口的闭合进程。

另外，在含有生物膜的慢性伤口中，微生物之间通常会利用群体感应系统(quorum sensing，QS)，并根据细胞群的密度来调控自身基因的表达，从而起到稳固生物膜、抵抗宿主防御以及产生毒力因子的作用。对此，益生菌能够干扰此途径，达到清除生物膜并减少其毒害作用的目的。

2.控制过度炎症反应

正常伤口的促炎抗感染作用是伤口愈合过程中不可或缺的一步，通常持续几天后会转化到组织增殖阶段。然而，在含有生物膜的慢性伤口和糖尿病溃疡等炎性伤口中，由于其促炎作用一直存在，就会使得伤口处的中性粒细胞和巨噬细胞M1持续聚集，释放过量的氧气、蛋白酶以及炎症因子参与降解伤口愈合的关键蛋白质，延缓伤口愈合，这也是造成慢性伤口难愈合的另一个主要因素。而益生菌除了可以清除病原微生物、生物膜及异物，起到抗感染作用外，同时也被证明可以通过阻止不适当的炎症反应和缩短炎症阶段来促进炎性伤口的愈合。

TLRs，是一种存在于细胞内外的模式识别受体，可以识别病原体或受损细胞中的特异性配体，并通过激活先天免疫系统诱导炎症细胞因子表达。有研究表明，在糖尿病溃疡的伤口组织中，TLRs通常会过表达，特异性配体的持续刺激会导致TLRs信号通路过度激活，从而引起过度的炎症反应以致伤口愈合缓慢。对此益生菌可通过TLRs信号传导的负调节机制，起到治疗炎性伤口和平衡皮肤免疫反应的作用。

另外，虽然高浓度的金黄色葡萄球菌是有害的，但适量的金黄色葡萄球菌可通过产生少量超抗原，来降低皮肤组织中白介素(如白介素17)的水平，抑制先天免疫应答和先天免疫细胞的活化，进而导致皮肤伤口化脓和炎症减少，促进伤口愈合。综上，炎症反应的刺激和抑制之间通常存在某种平衡，因此在选用益生菌疗法时，应以减少炎症的有害影响，同时不会增加伤口的感染风险为主，按照病因并依据伤口组织的炎性程度来把握其种类的选择。

3.促进组织增殖和成熟

在炎症期之后，益生菌主要可通过两个方面来促进皮肤伤口组织增殖和成熟，从而促进伤口的愈合。一是，通过益生菌自身来直接发挥其促愈合作用。二是，通过益生菌的代谢产物来间接发挥其促愈合作用。如，人类皮肤微生物群中的各种葡萄球菌均具有编码芳香族氨基酸脱羧酶的基因，其产生的芳香族氨基酸脱羧酶可以将芳香族氨基酸转化为色胺、苯乙胺和酪胺等痕量胺，可通过干扰宿主细胞特异性痕量胺受体，或作为β肾上腺素能受体的拮抗剂，来阻断β肾上腺素能受体，从而加速了角质形成细胞的迁移并促进伤口愈合。

益生菌除了可以在伤口局部发挥其促愈合作用外，还能通过口服应用于肠道，从而调节全身反应来促进皮肤伤口愈合。其主要依靠刺激中枢神经系统、调节免疫反应以及促进营养物质吸收等三种生理途径来发挥其促愈合作用。

4.“肠道-脑-皮肤轴”调节

有研究表明，肠道益生菌及其代谢物可以形成神经活性分子来调节肠道黏膜中神经内分泌细胞的分泌活性，并可通过“肠道-脑-皮肤轴”来改善皮肤伤口愈合障碍患者的全身健康。此外，食用罗伊氏乳杆菌还能通过刺激“下丘脑-垂体-肾上腺轴”，改善皮肤中由压力和应激所引起的炎性损伤，促进伤口组织中肉芽组织的成熟以及胶原蛋白在真皮中的沉。