西安交大研究揭示他汀类药物新副作用机制

西安交大研究揭示他汀类药物新副作用机制

近日，西安交通大学第一附属医院袁祖贻/吴岳教授团队与香港中文大学于君教授团队合作，在《细胞•代谢》（Cell Metabolism）杂志发表重要研究成果，揭示了他汀类药物通过肠道菌群-胆汁酸代谢途径影响胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平，导致胰岛素抵抗的新机制。

研究团队通过人群队列研究发现，他汀类药物能够引起糖代谢紊乱、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平异常降低和胰岛素抵抗。进一步的机制研究揭示了这一过程的具体细节：

1. 肠道菌群变化：他汀类药物使用后，肠道梭状芽孢杆菌（Clostridium sp.）的丰度显著下降。

2. 胆汁酸代谢改变：梭状芽孢杆菌的减少导致鹅去氧胆酸（CDCA）向熊去氧胆酸（UDCA）的转化受阻，CDCA/UDCA比例显著升高。

3. GLP-1分泌减少：上述代谢变化进一步抑制了GLP-1的分泌，GLP-1是一种重要的肠促胰岛素，能够促进胰岛素分泌并改善血糖控制。

4. 胰岛素抵抗：GLP-1水平下降最终导致胰岛素抵抗和糖代谢异常。

基于上述发现，研究团队进一步探索了改善他汀类药物副作用的可能方案。他们发现，补充熊去氧胆酸（UDCA）能够有效改善他汀类药物引起的糖代谢紊乱。

在小规模临床试验中，研究团队对服用他汀超过6个月、既往无糖尿病史且糖化血红蛋白（HbA1c）超过6.0%的患者进行了UDCA干预。结果显示，UDCA补充后，患者的HbA1c、胰岛素、C肽、HOMA-IR（胰岛素抵抗指数）显著降低，而GLP-1水平显著升高。重要的是，这种联合治疗方案并未对患者的肝功能和降胆固醇疗效产生不良影响。

他汀类药物是目前最有效的降脂药物，广泛用于心血管疾病的预防和治疗。除了新发现的通过肠道菌群影响糖代谢的副作用外，他汀类药物还可能引起以下副作用：

1. 肌肉症状：包括肌痛、肌无力，严重时可导致横纹肌溶解症。

2. 肝功能异常：可能导致转氨酶升高，但发生率较低（0.5-3%），且具有剂量依赖性。

3. 新发糖尿病：长期使用会略微增加新发糖尿病的风险。

4. 神经系统影响：可能引起头痛、失眠或记忆力减退。

尽管存在这些副作用，但大量研究表明，他汀类药物的心血管保护作用远大于其副作用风险。对于大多数患者而言，合理使用他汀类药物能够显著降低心血管事件的发生风险。

这项研究不仅揭示了他汀类药物影响糖代谢的新机制，还为临床实践提供了新的治疗策略。通过补充UDCA来改善他汀类药物引起的糖代谢紊乱，为患者提供了更安全的用药选择。未来，这一发现有望进一步优化他汀类药物的临床应用，提高心血管疾病患者的治疗效果。