重症肌无力治疗有哪些突破？6 大最新进展抢先看！

重症肌无力治疗有哪些突破？6 大最新进展抢先看！

重症肌无力（Myasthenic gravis，MG）是一种自身免疫性疾病，主要影响神经肌肉接头，导致骨骼肌无力。这种疾病可以影响任何年龄的人，但最常见于30岁以下的女性和50岁以上的男性。随着医学研究的不断深入，重症肌无力的治疗领域迎来了生物制剂新纪元，从经验医学向循证医学转变。本文将介绍2024年AAN年会上关于重症肌无力治疗的6大最新进展。

01 补体抑制剂 Zilucoplan- RAISE-XT 研究的中期分析

Zilucoplan 是一种可自我皮下注射给药的补体成分 5 肽抑制剂（C5 抑制剂），在美国和欧盟已被批准用于治疗 gMG。RAISE-XT 是一项 3 期、多中心、开放标签扩展研究，纳入了参与 2 期（NCT03315130）和 3 期（NCT04115293）研究的全身型 MG（generalized MG，gMG）参与者。

所有患者每天自行皮下注射 zilucoplan 0.3 mg/kg。主要结局是治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率。关键的次要结局为 MG 日常生活量表（Activities of Daily Living，MG-ADL）评分。总共有 200 名患者参加了 RAISE-XT。

在数据截止时（2023 年 5 月 11 日），zilucoplan 的中位（范围）使用时间为 1.8 [0.11-5.1] 年。其中 191 例（95.5%）发生 TEAE，71 例（35.5%）出现严重 TEAE，64 例（32.0%）患者发生 COVID-19 感染，是最常见的 TEAE，58 例（29.0%）患者出现了 MG 恶化。在 zilucoplan 治疗的第 96 周，患者的 MG-ADL 评分较双盲研究基线的改变为 -6.33 [0.49]（均值 [标准差]）。对于在双盲研究结束时从安慰剂转为 zilucoplan 的患者，MG-ADL 评分相较于基线的改变为 -7.83 [0.60]。

RAISE-XT 研究的中期分析表明：zilucoplan 治疗 gMG 表现出良好的长期安全性及疗效持续性。

02 补体抑制剂 Ravulizumab-CHAMPIONMGIII 期开放标签扩展研究（OLE）最终结果

Ravulizumab 是一种长效 C5 补体抑制剂，已经获美国 FDA 批准用于治疗 gMG。在既往为期 26 周的双盲、随机、安慰剂对照期（randomized, placebo-controlled period，RCP）的 CHAMPION MG 研究中，ravulizumab 在 AChR 抗体阳性的 gMG 成人患者中体现了较好的疗效和安全性。

在 OLE 阶段，受试者在第 26 周（OLE 开始）接受 ravulizumab 静脉注射治疗的盲态诱导或桥接剂量，在第 28 周根据体重给予 ravulizumab 3000～3600 mg，此后每 8 周一次给药，对 MG-ADL、MG-QMG 及安全性进行评估。研究结果显示，78 名在 RCP 阶段接受 ravulizumab 治疗和 83 名接受安慰剂治疗的患者进入 OLE 阶段均接受 ravulizumab 静脉注射治疗，最长时间达 164 周，平均治疗持续时间为 2 年。在 RCP 阶段接受 ravulizumab 治疗患者的 MG-ADL 总分得到改善，并且这种改善在 OLE 阶段得以维持：从 RCP 基线到第 164 周的最小二乘法均值变化是 -4.0（95% 置信区间 [CI] -5.3，-2.8，p < 0.0001）。那些在 RCP 阶段使用安慰剂而在 OLE 阶段切换到 ravulizumab 治疗的患者在应用 ravulizumab 后 MG-ADL 评分快速改善，并在 OLE 的 138 周内保持了这种改善：从 OLE 基线到第 164 周的最小二乘法均值变化是 -2.1 [95%CI -3.3，-0.9]，p < 0.0005。两组患者的 QMG 总分也得到改善并能维持。ravulizumab 具有良好的耐受性，报告中没有脑膜炎球菌感染的情况。

总体而言，ravulizumab 不仅能快速改善 MG-ADL 和 QMG 评分，而且这种疗效可以在持续用药的情况下长期维持。同时，药物的安全性和耐受性良好。

03 补体抑制剂 Eculizumab-启用时间与有效性

Eculizumab（依库珠单抗）同样是补体 C5 抑制剂，已在多国获批治疗 gMG。本研究纳入了 2017 年 10 月 23 日至 2019 年 12 月 31 日期间在美国 14 个研究中心使用依库珠单抗的 gMG 成人患者的电子病历数据。根据患者诊断后开始应用依库珠单抗的时间，分为早期（≤ 2 年）和晚期（> 2 年）启用者，比较两者的有效性。

结果显示，共纳入 14 个早期启用患者和 41 个晚期启用患者。依库珠单抗开始治疗的平均（标准差）年龄分别为 66.5（9.5）和 54.4（17.7）岁，基线的平均 MG-ADL 总分分别为 8.64（1.74）和 6.78（3.84）。与基线相比，所有患者在第 26 周时的 MG-ADL 评分有所改善。然而，与晚期启用者相比，早期启用者的改善幅度更大（6.5 vs 3.0，p < 0.05；78% vs 50%，p < 0.05）。同时，研究者使用诊断后 5 年为分界点进行敏感性分析，结果显示，早期使用依库珠单抗的患者症状改善有更加明显的趋势。然而，与晚期启用者相比，这种差异并未达到统计学上的显著性（6.0 vs 2.0，p = 0.07；71% vs 50%，p = 0.57）。

这项来自美国临床实践的回顾性数据分析提供了有价值的证据，表明在 gMG 诊断后 2 年内接受依库珠单抗治疗可能比后期开始治疗能有更大的临床获益。

04 抗活性 C1s 抗体的经典通路抑制 DNTH103-MG 临床前模型的探索

尽管补体 C5 抑制剂已被批准用于治疗 AChR 抗体阳性 gMG，但仍有未被满足的临床需求，包括降低治疗的风险，如减少包膜细菌感染的可能，改善药物剂量、减少给药频次，并提供更为便利的皮下自我给药方式等。为此，Sam Gokhale 团队开发了 DNTH103，这是一种选择性靶向并抑制 C1s 蛋白的新型单克隆抗体，通过每两周 1 次 300 mg/2 mL 剂量的皮下注射，影响经典的补体激活路径。

本研究使用人诱导多能干细胞（iPSC）衍生的运动神经元和肌肉细胞，在一个双室微流控装置中共培养，模拟肌肉-神经接头的环境。将健康个体和 AChR 抗体阳性 MG 患者的血清加入到含有补体的正常人血清混合物中，按干预药品不同分为三组：空白组、添加 DNTH103 组和抗 C5 抗体组。通过电刺激运动神经元并记录肌肉的收缩响应，评估肌肉收缩的疲劳指数。

实验结果表明，在使用 0.1 μM 和 1 μM 浓度的 DNTH103 处理的 AChR 抗体阳性 MG 血清孵育组，肌肉收缩疲劳相较基线分别减少了 24.8% 和 27.8%。这表明 DNTH103 能显著改善 AChR 抗体阳性 MG 的神经传递和肌肉收缩功能。相对而言，使用 1 μM 浓度的抗 C5 抗体处理仅使肌肉收缩疲劳降低了 14.8%。在健康志愿者样本中，DNTH103 或抗 C5 抗体的影响不明显。

总之，DNTH103 在临床前 MG 神经肌肉接头模型中有效改善了信号传递障碍，提供了进一步研究和开发此药物的科学基础。DNTH103 目前正在进行 II 期临床试验，以评估其在 MG 治疗中的效果和安全性。

05 晚发型 MG 的蛋白质组学特征 —— 基于 BeatMG 研究

Bhaskar Roy 团队基于 Beat MG 研究（MG 中的 B 细胞靶向治疗；NCT02110706）队列，探索 AChR 抗体阳性早发型（EOMG，症状 < 50 岁）和晚发型 MG（LOMG，≥ 50 岁）的蛋白质组学差异，使用 Olink 平台的邻近扩展分析（Proximity Extension Assay，PEA）的蛋白质组检测技术，检测了 BeatMG 研究中 47 名患者基线血清样本中的 768 种炎症蛋白。

其中 20 例患者被归类为 EOMG [38.4 ± 12.4，15 例女性（75%）]，27 例患者归类为 LOMG [67.1 ± 8.7，7 例女性（25.9%）]。EOMG 组的胸腺切除术患者比例较高（55% vs. 0%，P 值 < 0.001）。主成分分析显示 EOMG 和 LOMG 组有明显差异，LOMG 组中 CXCL17、JCHAIN、CD83 和 TNFRSF11A 等蛋白高表达，这些蛋白参与调节白细胞分化、白细胞介素-10 产生以及髓系白细胞分化和迁移途径。

TNFRSF11ASNP 之前曾被报道与 LOMG 有关。以上发现表明，LOMG 可能由不同的免疫致病机制介导。有必要进一步验证这些发现，从而找到治疗 LOMG 更适合的方法。

06 氟喹诺酮类及大环内酯类抗生素对 MG 加重风险

根据病例报告，几种常用抗生素如环丙沙星、左氧氟沙星和阿奇霉素可能会加重 MG 的症状，因为它们可能对神经肌肉接头造成损害。因此，实践指南通常建议避免在 MG 患者中使用这些抗生素。然而，由于缺乏大规模回顾性或前瞻性研究的支持，这些抗生素引起 MG 恶化的真实风险仍不明确。

为了探究这一关联，Sanem Pinar Uysal 团队进行了一项研究，纳入 2002 年至 2022 年间在克利夫兰诊所神经肌肉中心就诊的 MG 患者，对抗生素使用与 MG 加重之间的关联强度进行了评估。研究结果显示，在 366 名参与者中，共使用了 918 次抗生素，其中环丙沙星使用 339 次，左氧氟沙星 186 次，阿奇霉素 393 次。抗生素使用后导致 MG 加重的总体频率为 1.9%，其中环丙沙星为 2.4%，左氧氟沙星为 1.1%，阿奇霉素为 1.8%。特别是，最近 6 个月内有 MG 相关住院史或急诊就诊史的患者，其 MG 恶化的风险显著增高。

这项研究为理解和评估使用特定抗生素与 MG 加重之间的潜在关联提供了真实世界数据的支持，虽然大多数患者使用这些抗生素后没有显著恶化，但在一些特定的临床情况下风险可能会增加。

点评专家：

点评内容

重症肌无力的治疗领域迎来了生物制剂新纪元，同时快速实现了从经验医学向循证医学的演化。以 FcRn 拮抗剂和补体 C5 抑制剂为首的生物靶向药物大放异彩。基于高级别的循证依据，MG 临床研究的关注点逐步从短期的疗效和安全性，转移到真实世界长期使用的安全性、用药的便利性和可及性、对背景治疗（激素）的优化，以及不同病程/不同年龄发病亚组的疗效差异等方面。补体通路新治疗靶点的临床前研发及临床 I/II 期的管线进展火热。对 EOMG 及 LOMG 不同亚组的发病机制异质性进行探索，将有助于推进精准分型和精准治疗。对于经验或理论驱动得出的某些特殊抗生素会使 MG 病情恶化的结论，真实世界的研究给出了数据支撑，指导临床实践中应避免或在密切监测下使用特殊种类抗生素，以防止 MG 复发或加重。总体而言，MG 的治疗目标，从减少死亡率和致残率已在新治疗层出不穷的新形势下转变为维持免疫稳态和提高生活质量，恢复与年龄相匹配的社会家庭生活。

本文整理：还逍