KLF4在癌症研究中获突破：可抑制结直肠癌并标志肿瘤干细胞

KLF4在癌症研究中获突破：可抑制结直肠癌并标志肿瘤干细胞

Kruppel样因子4（KLF4）是KLF家族中的重要成员，近年来在癌症研究中备受关注。多项研究表明，KLF4在不同类型的癌症中发挥着关键作用，既可作为抑癌基因，又是肿瘤干细胞的重要标志物，展现出复杂的生物学功能。本文将从KLF4在结直肠癌中的抑癌机制、作为肿瘤干细胞标志物的作用、在胃癌干细胞中的功能以及其作为癌症治疗靶点的前景等方面，全面探讨KLF4在癌症研究中的重要发现。

2025年1月，中山大学附属第六医院梁振兴、康亮、兰平团队在《Science Translational Medicine》期刊发表的重要研究成果，揭示了KLF4通过激活谷丙转氨酶1（GPT1）抑制结直肠癌（CRC）发生发展的新机制。研究团队通过对6例CRC患者的正常肠粘膜、进展期腺瘤和癌变组织配对样本进行RNA测序，发现GPT1在肠道癌变过程中表达水平渐进式下调，并与患者不良生存预后相关。

进一步研究发现，GPT1被KLF4激活后，可通过两条独立的代谢通路发挥抑癌作用：

1. 增加酶依赖性α-酮戊二酸（α-KG）的合成，抑制WNT信号通路；
2. 与叶酸循环中的亚甲基四氢叶酸脱氢酶（MTHFD1L）结合，干扰叶酸循环。

更令人振奋的是，研究团队通过高通量筛选，发现了一种名为poliumoside（金石蚕苷）的化合物，能够有效激活GPT1，抑制CRC的进展。这一发现不仅揭示了KLF4-GPT1代谢轴在结直肠癌发生发展中的重要作用，更为CRC的治疗和预防提供了新的靶点和候选药物。

肿瘤干细胞（TSCs）是肿瘤组织中具有自我更新能力和肿瘤再生能力的细胞群体，与肿瘤的起始、发展、转移和耐药性密切相关。近年来的研究表明，KLF4作为TSCs的表面标志物之一，在多种癌症中高表达，并参与维持TSCs的干性。

例如，在胃癌中，CSC-G（胃癌干细胞）中KLF4的mRNA表达水平显著高于普通胃癌细胞系SGC7901。同时，KLF4与OCT4、SOX2等其他干细胞标志基因共同作用，促进肿瘤的侵袭、迁移和血管生成。这些发现提示KLF4不仅参与调控TSCs的生物学特性，还可能成为靶向TSCs治疗癌症的重要靶点。

胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，具有早期诊断困难、预后差的特点。研究发现，胃癌干细胞（CSC-G）在胃癌的侵袭、转移和耐药性中发挥关键作用。与普通胃癌细胞相比，CSC-G中KLF4的相对mRNA表达水平显著升高，且在蛋白水平上也呈现高表达状态。

更重要的是，KLF4的高表达与胃癌的侵袭性、致瘤性和耐药性密切相关。这表明KLF4不仅在胃癌干细胞的维持中发挥作用，还可能参与调控胃癌的恶性生物学行为。因此，针对KLF4的靶向治疗可能为克服胃癌的耐药性和复发提供新的策略。

KLF4在癌症中的复杂作用使其成为潜在的治疗靶点。一方面，通过激活KLF4下游的抑癌代谢通路，如GPT1-α-KG轴，可能抑制肿瘤的生长和扩散；另一方面，靶向KLF4可能通过消除肿瘤干细胞，克服癌症的复发和耐药性。

然而，KLF4作为转录因子，其作用机制复杂，且在不同癌症类型中可能发挥不同的功能。因此，开发针对KLF4的治疗策略需要深入理解其在特定癌症中的生物学功能和调控机制。未来的研究方向可能包括：

1. 开发能够激活KLF4下游抑癌通路的小分子化合物；
2. 针对KLF4介导的肿瘤干细胞维持机制的靶向治疗；
3. 结合基因编辑技术，精准调控KLF4的功能。

总之，KLF4在癌症研究中的重要发现为我们提供了新的治疗思路。通过深入研究KLF4的作用机制，有望开发出更有效的癌症治疗方法，为患者带来新的希望。