《柳叶刀》子刊：利福昔明-α治疗酒精性肝病患者的肝纤维化——孙超团队解读
《柳叶刀》子刊：利福昔明-α治疗酒精性肝病患者的肝纤维化——孙超团队解读
酒精性肝病是导致肝硬化的主要原因之一，而肝纤维化作为肝硬化的前兆，是酒精性肝病患者出现肝脏相关并发症最重要的预测指标。目前，戒酒是治疗这部分患者肝纤维化的唯一可行手段，但成功率并不高。因此，开发其他治疗方法以改善难以戒酒的酒精性肝病患者的预后显得尤为重要。
近期，《柳叶刀-胃肠病学与肝脏病学》（The Lancet Gastroenterology Hepatology）发表了一项关于利福昔明-α治疗酒精性肝病患者肝纤维化的2期临床试验研究。研究结果显示，利福昔明-α可减少肝纤维化进展，且治疗安全性良好，可能对无症状酒精性肝病患者有益。
研究背景
肠-肝轴是介导酒精性肝病进展的核心环节。细菌产物可从肠道经门静脉移位到肝脏，进一步诱发肝脏炎症，最终促进肝脏纤维化进展。利福昔明-α是一种具备广谱杀菌能力、且不被吸收的利福平衍生物，通过调节失代偿期肝硬化患者的肠道微生物群、促进粘膜屏障修复，有效治疗复发性肝性脑病。然而，利福昔明-α在酒精性肝病患者中抑制纤维化进程的有效性和安全性尚不清楚。因此，该研究旨在探索并评估利福昔明-α对酒精性肝病患者肝纤维化的治疗效果和安全性。
研究方法
这项研究——利福昔明-α治疗酒精性肝病患者的肝纤维化（以下简称GALA-RIF）是在丹麦欧登塞大学医院进行的一项随机、双盲、安慰剂对照、单中心2期试验。
纳入标准
研究纳入目前或既往过量饮酒的成年人（18～75岁）（饮酒时间至少1年，女性每天酒精摄入≥24 g，男性每天酒精摄入≥36 g），且肝活检证实患有酒精性肝病，既往无失代偿事件。
研究内容
通过随机化系统对患者进行随机分配（1：1），每日口服利福昔明-α（550 mg）两次或匹配的安慰剂，持续18个月。
相关评分标准
纤维化程度根据Kleiner纤维化评分进行评估。Kleiner纤维化评分系统：F0，无纤维化；F1，肝窦周围或门静脉周围纤维化；F2，窦周和门静脉或门静脉周围纤维化；F3，桥接纤维化；F4，肝硬化。另外，根据非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络评分对小叶炎症、气球样变和脂肪变性进行分级。
研究结局
主要结局为从试验开始到18个月治疗结束，根据Kleiner纤维化评分，肝纤维化程度出现至少有一个阶段的逆转或进展，对各组间人数占比进行比较。次要结局是小叶炎症、肝脂肪变性和肝细胞气球样变的情况，以及肝脏瞬时弹性成像、FIB-4指数、PRO-C3、PRO-C4、PRO-C8变化。主要和次要结局均在入组后18个月进行评估。入组后每两个月评估一次转氨酶水平并记录自主上报的酒精摄入量。不良事件则根据国际协调会议《药物临床试验管理规范》涉及的原则进行分类。
研究结果
利福昔明-α对酒精性肝病患者肝纤维化的治疗有效性
研究一共筛选了1886名有过量饮酒史的患者，确定了413名符合纳入条件的研究对象，其中有136名同意参与研究（图1）。根据纤维化程度和前6个月内的戒酒情况对患者进行分层，随机分配到利福昔明-α组（n=68）或安慰剂组（n=68）。133例（98%）患者接受了至少一剂干预（利福昔明-α组67例，安慰剂组66例），构成了改良意向治疗组。最终108例（79%）患者完成了试验并符合治疗方案。
图1. 试验资料
基线分析中，利福昔明-α组和安慰剂组的人口统计学和临床特征相似（表1）。所有患者均为白种人（100%），114（84%）为男性，22（16%）为女性，中位年龄为60岁（IQR 54～66）。16例（12%）患者在纳入前至少戒酒6个月，其中13例（81%）患者在研究期间全程戒酒。活跃饮酒者的平均饮酒量为51g/日（IQR 34～86），其中7例（5%）患者无纤维化（F0），37例（27%）为F1期，63例（46%）为F2期，23例（17%）为F3期，6例（4%）为F4期；中位肝硬度为8.6 kPa（IQR 6.5～11.8）。
表1. 人口统计学和基线临床特征
在遵循研究方案的人群中，两组中肝纤维化程度逆转的患者比例相似，治疗组的54例患者中有14例（26%），安慰剂组的58例患者中有15例（28%）［OR 1.10（95%CI 0.45～2.68），P=0.83）］。然而，两组间肝纤维化程度进展却有明显差异。治疗组肝纤维化分期进展的患者比例显著降低［治疗组13例（24%）vs.安慰剂组23例（43%），OR 0.42（95%CI 0.18～0.98）；P=0.044）。与安慰剂组相比，利福昔明-α治疗组有更多的患者出现肝小叶炎症减轻，但两组之间炎症进展的患者比例没有显著差异，利福昔明-α对肝脂肪变性或肝细胞气球样变也没有显著影响（图2）。
图2. 遵循研究方案人群中组织病理学终点的森林图
无创标志物在基线和遵循研究方案随访18个月期间的变化见图3A。随访18个月时，治疗组与安慰剂组间的FIB-4指数和PRO-C4变化差异有统计学意义；两组之间肝脏硬度、肝脂肪变性、PRO-C3或PRO-C8变化无显著差异。与此同时，治疗组的转氨酶水平也呈现出了更有益的变化趋势（图3B-C）.值得注意的是，研究干预过程中的前6个月，利福昔明-α组的每日饮酒量显著高于安慰剂组（图3D）。
图3. 无创纤维化标志物、转氨酶和遵循研究方案人群自我报告的酒精摄入量变化
（A）18个月的研究期间无创次要结局变化的效应大小和相应95%CI的森林图。（B）GGT中位水平随时间的变化。（C）ALT中位水平随时间的变化。（D）研究期间自我报告的每日饮酒量中位数。
利福昔明-α对酒精性肝病患者肝纤维化的治疗安全性
GALA-RIF中，最常报告的不良事件是胃肠道疾病（包括腹泻、腹痛、腹胀和呕吐）、感染和创伤（表2）。在利福昔明-α治疗组中，68名患者中有48名（71%）报告了不良或严重不良事件，而安慰剂组中68名患者中有53名（78%）报告了不良或严重不良事件。
68例利福昔明-α组患者中有14例（21%）发生严重不良事件，68例安慰剂组患者中有12例（18%）发生严重不良事件。最常见的严重不良事件是胃肠道疾病和感染。
试验全程未出现艰难梭菌或多重耐药菌感染的相关病例报告。
在利福昔明-α组中，没有患者因不良事件而停止治疗。在安慰剂组中，有一名患者在3个月后因腹痛停止治疗。
利福昔明-α组和安慰剂组没有患者需要减少服药剂量。未发现与研究药物相关的严重不良事件。
有3例患者在研究期间（均为治疗组）分别因肺小细胞癌、自杀、心血管急性事件死亡，均与研究药物无关。
表2. 选定的不良事件
专家点评
从研究结果来看，利福昔明-α虽然不能使肝活检证实的酒精性肝病患者的肝纤维化完全逆转，但似乎能够减少组织病理学上的肝脏炎症，改善反映纤维化、炎症和细胞外基质重塑的无创标志物，同时减缓或遏制肝纤维化的进展，考虑到研究期间利福昔明-α治疗组自我报告的酒精摄入量较高，也从侧面支持本组的低纤维化进展率是药物干预的真实效果，而不单纯是由减少饮酒量引起的，意味着利福昔明-α可能对无症状酒精性肝病患者有益，能防止其进一步发展至失代偿期肝硬化。
至于用药安全方面，利福昔明-α也表现出较好的耐受性。细菌耐药是一个全球范围内面临的沉重负担，长期使用利福昔明-α等抗生素可能与多重耐药细菌和艰难梭菌感染的发展有关。但在本研究中，未观察到发生多重耐药细菌和艰难梭菌的病例，且与安慰剂相比，出现不良事件的风险并未增加。
总体来说，肠-肝轴是无症状酒精性肝病患者防治肝纤维化进展的潜在干预靶点，而利福昔明-α因其独特药理作用机制无疑具有探索前景和应用价值。但是必须提请注意的是，GALA-RIF研究同时存在一些不足，未来利福昔明-α是否能够真正广泛用于酒精性肝病患者的二级预防，以期避免发展到更严重的纤维化阶段甚至出现失代偿事件，还需在多中心、3期、具有临床硬终点的疗效研究中加以验证。
参考文献
Israelsen M, Madsen BS, Torp N, et al. Rifaximin-α for liver fibrosis in patients with alcohol-related liver disease (GALA-RIF): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Jun;8(6):523-532. doi: 10.1016/S2468-1253(23)00010-9.