【原】欧洲肝病年会2024：有哪些值得关注的乙肝新兴疗法？
【原】欧洲肝病年会2024：有哪些值得关注的乙肝新兴疗法？
在2024年欧洲肝脏研究协会（EASL）年会上，众多关于乙型肝炎新兴疗法的研究引起了广泛关注。这些研究展示了多个前沿治疗方案的最新进展，包括创新性的免疫疗法、siRNA疗法和小分子药物的临床试验结果。这些新疗法旨在提高治疗效果，改善患者生活质量，甚至实现功能性治愈，为慢性乙型肝炎患者带来了新的希望。本文将介绍在EASL2024上公布的部分值得关注的新药研究进展。
Imdusiran联合VTP-300治疗显著降低HBsAg水平
慢性乙型肝炎的功能性治愈需要抑制病毒复制、减少HBsAg并刺激宿主的HBV特异性免疫。Imdusiran (AB-729) 是一种GalNAc结合的siRNA，能抑制所有HBV RNA转录。VTP-300是一种HBV特异性免疫治疗，包含黑猩猩腺病毒载体和改良牛痘病毒安卡拉株。AB-729–202是一项随机、双盲2a期研究，评估重复剂量的imdusiran后接种VTP-300 ± 低剂量纳武利尤单抗或安慰剂在NA抑制、非肝硬化CHB患者中的安全性、药效学和免疫原性。62名正在接受NA治疗、HBsAg ≥100但<5000 IU/ml的CHB患者接受每8周60 mg的imdusiran，共4次，然后随机分配接受VTP-300或安慰剂。
结果显示36名患者已完成VTP-300或安慰剂方案，25名治疗结束。在治疗结束时：A组92%的患者HBsAg水平保持在<100 IU/ml，对比B组的73%。在第60周随访时，A组100%的患者和B组29%的患者保持在这些水平。16名患者在EOT时符合停止NA治疗的标准：A组85%与B组42%。治疗过程中无严重不良事件。这些结果表明：imdusiran和VTP-300联合治疗耐受良好，并有助于维持较低的HBsAg水平，支持其作为CHB潜在治疗方法的进一步研究。
长期小干扰RNA ARC-520或 JNJ-3989治疗后乙型肝炎表面抗原反应
这项研究旨在评估siRNA（ARC-520或JNJ-3989）短期治疗对慢性乙型肝炎患者HBsAg抑制的长期效果。研究包含53名接受siRNA联合核苷类似物治疗的患者和5名接受安慰剂的患者，平均随访时间为52.5个月。
siRNA治疗组中，1.9%的患者实现了HBsAg清除，31.2%的患者HBsAg水平降至100 IU/ml以下，而安慰剂组未达到这些终点。siRNA治疗显著加速了HBsAg的年下降率，并且siRNA-100评分系统能够预测HBsAg水平在随访末期低于100 IU/ml的概率。总的来说，siRNA治疗对HBsAg的抑制效果可持续长达6年。
VRON-0200用于HBV功能性治愈的1B期临床试验首次免疫原性数据
VRON-0200是一种新型治疗性疫苗，旨在通过增强CD8+ T细胞反应来实现慢性乙型肝炎病毒感染的功能性治愈。本文报告了该疫苗的首次免疫原性和安全性数据。在中国进行的I期临床试验中，健康志愿者和慢性乙型肝炎患者接受了不同剂量的VRON-0200注射，评估其安全性、耐受性和初步疗效。研究共包含52名健康志愿者和30名CHB患者。
在接种后，50%的患者对HBV抗原（核心和聚合酶）显示出增强的T细胞反应，且无严重不良事件。所有治疗相关的不良事件（TRAEs）均为轻度或中度。基线HBsAg中位数为244 IU/ml，接种后T细胞频率显著增加。这些结果支持进一步评估VRON-0200作为HBV功能性治愈的潜在治疗方法。
评估DF-006在慢性乙型肝炎患者中的安全性、耐受性和抗病毒活性
DF-006是一种口服小分子前药，旨在激活PKA并刺激肝脏中的宿主免疫反应。正在进行的DF-006-1001 1期研究评估了DF-006或安慰剂在健康志愿者和病毒学抑制的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者中的安全性、药代动力学和药效学。研究包括三组CHB患者，分别接受0.4 mcg、0.7 mcg和1 mcg的DF-006或安慰剂，每周一次口服共4周，同时继续使用已处方的核苷酸逆转录酶抑制剂。第一组和第二组已完成研究，第三组正在进行中。
研究显示：DF-006在病毒学抑制的HBeAg阴性CHB患者中安全且耐受性良好，无严重不良事件或研究中断。治疗相关不良事件大多为轻度，HBsAg水平显著下降，特别是在基线HBsAg >2000 IU/ml的患者中。这些数据支持在2期研究中进一步评估DF-006。
BRII-179在慢性乙型肝炎功能性治愈中的潜力：功能性免疫反应诱导
BRII-179是一种新型治疗性疫苗，由PreS1、PreS2和乙型肝炎病毒表面抗原组成，旨在诱导特异性B细胞和T细胞免疫反应。目前正在中国进行的随机、双盲、安慰剂对照2a期研究中评估其效果。研究包含114名HBeAg和HBsAb阴性的病毒抑制CHB患者，这些患者接受24-28次PEG治疗，HBsAg水平降低至≥0.05且<100 IU/ml，然后随机分配接受BRII-179或安慰剂，每3周一次，共7次，PEG治疗在两组中继续进行24周。
BRII-179与PEG联合治疗总体上安全且耐受性良好，不良事件主要为1级或2级。BRII-179组在EOT后24周内有更高比例的患者停用NRTI（26.3% vs. 15.8%），且更早停用NRTI。结果显示：BRII-179引发的功能性免疫反应显著提高了HBsAg的丧失率，显示出改善CHB功能性治愈的潜力。
SCG101在HBV相关肝细胞癌患者中的应用
SCG101是一种针对乙型肝炎病毒表面抗原的自体TCR T疗法，临床前和临床研究显示其具有抗肿瘤和根除HBV cccDNA的双重效果。SCG101已获美国、中国和新加坡的临床试验批准，目前正在进行I/II期临床试验。
在首次人体临床试验中，六名晚期HBV相关肝细胞癌患者接受了SCG101治疗。结果显示，治疗效果显著，部分患者达到了长期缓解，且HBsAg水平显著降低，延长了PFS和OS。SCG101的耐受性良好，无严重不良事件，常见不良反应为肝酶升高、细胞因子释放综合征和发热。
1期剂量递增和扩展研究评估AHB-137在慢性乙型肝炎患者中的疗效
这项1期剂量递增和扩展研究评估了抗sense寡核苷酸（ASO）AHB-137在中国健康志愿者和慢性乙型肝炎患者中的安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效。研究包括52名健康志愿者和30名CHB患者，分别接受75 mg、150 mg、300 mg和450 mg的单次剂量和150 mg、300 mg的多次剂量治疗。
研究显示，AHB-137在HVs和CHB患者中均具有良好的安全性和耐受性，无严重不良事件或因不良事件导致的治疗中断。治疗相关不良事件大多为轻度或中度，常见的包括注射部位反应、ALT和AST升高等。药代动力学数据显示，AHB-137吸收良好，分布迅速，排除缓慢。多次剂量治疗4周后，150 mg和300 mg剂量组的HBsAg水平显著降低。
本文原文来自360doc