【上篇】谢璐教授解读2024年度骨肿瘤领域研究进展
【上篇】谢璐教授解读2024年度骨肿瘤领域研究进展
2024年，骨肿瘤领域的研究取得了重要进展。从液体活检到新型综合危险度评分，从ADC治疗到多靶点靶向药联合化疗，从DR-5抑制剂到IDH1抑制剂的临床试验，这些研究为骨肉瘤和软骨肉瘤的诊断和治疗带来了新的希望。
骨肉瘤进展
液体活检及生物标记物进展
骨肉瘤目前缺乏预后因子，相关的生物学标记物的研究正在开展中。一项骨肉瘤外周血ctDNA检测多中心前瞻性研究（LEOPARD研究1），共纳入138例骨肉瘤患者，均为高级别、无法切除的、局限性的、非骨盆来源的骨肉瘤，且均接受标准的化疗。63%的患者在基线血样中检测到循环肿瘤DNA（ctDNA，中位负荷5.3%），性别、年龄、种族、民族和肿瘤大小等均与ctDNA的负荷无关。基线ctDNA负荷（≥3%）的患者有更差的无事件生存（EFS）期（复发/进展、第二原发病灶或死亡，2年的EFS 56%对88%，p<0.0001），若以5%为界值则得出类似的生存差异（53%对83%，P<0.0001）。
图 骨肉瘤外周血ctDNA的监测可与预示肿瘤学预后 [图源：来自2024年美国临床肿瘤（ASCO）年会]
新型综合危险度评分的提出
在2024年的结缔组织年会（CTOS）上，以美国多家肉瘤中心为主的国际联合协作组（IWG）提出了基于目前针对骨肉瘤预后因素、临床病理学以及基因学分子生物学综合的骨肉瘤危险度评分系统（Clinical Biomarkers for Osteosarcoma Stratification,cBOSS）2。该评分系统主要针对低危、中危、高危组骨肉瘤采用了不同的临床治疗模式。
01
低危组
主要特征为：局灶肿瘤，可完整切除，没有肺部结节，没有高危的生物学因素，外周血ctDNA阴性，该类患者内科化疗模式可以不必过于紧凑，联合手术切除病灶，之后再根据手术坏死率是否大于90%再次进行分组，定期随访。
02
中危组
主要特征为：局灶肿瘤，可完整切除，没有或临床存在难以决断是否为肺转移的肺部结节，外周血ctDNA量很低，没有高危的生物学特征，这类肿瘤需要采取高强度MAP联合的化疗模式（大剂量氨甲蝶呤、顺铂和多柔比星），联合手术切除病灶，术后根据肿瘤坏死率的情况以及外周血ctDNA的检测结果再次进行分组。
03
高危组
主要特征为：转移性肿瘤，不可完全切除，存在其他高危的生物学因素，这类骨肉瘤患者适合新型药物治疗联合高强度化疗+局部手术切除病灶+尽可能全部切除转移灶，将其生物学标本进行转化相关的研究，并保存于标本库，以便于入组新药的临床试验。
图 cBOSS提出的骨肉瘤的危险度分层及处理流程（图源：2024 CTOS年会）
此外，在该评分体系中，根据既往骨肉瘤的各类研究提出生物学高危因素包括基因型存在MYC扩增，基线状态下外周血ctDNA水平高，出现高危转录组学印记，出现高甲基化印记以及存在基因组学的杂合性缺失（LOH）等特征。部分生物学特征尚未发表文章。
图骨肉瘤的各类高危组基因组生物学特征（图源：2024 CTOS年会）
B7-H3 ADC治疗复发及难治的骨肉瘤的进展
ADC是靶向治疗的有效手段之一，是将载体药物通过连接子偶联至抗体上，通过抗体与靶点特异性结合，将载体药物精准递送至靶细胞中，并发挥药理、ADCC、靶点封闭的作用，从而实现精准治疗。过去的40年里，349种ADC进入临床试验，11种被美国食品与药物管理局（FDA）批准。目前使用率最高的三大靶点为：Trop-2、HER-2、B7-H3。
HS-20093是一种靶向B7-H3的ADC，B7-H3的表达与预后不良相关，并且在骨肉瘤细胞上高表达，其表达率远高于其他实体瘤。相关的Ⅰ期临床试验（NCT05276609）已初步显示其抗肿瘤活性。
ARTEMIS-002研究3（NCT05830123）是一项开放标签、双队列的Ⅱ期试验，该试验的牵头单位为北京大学人民医院。队列1纳入的骨肉瘤患者（N=42）按1:1随机接受8 mg/kg或12 mg/kg的HS-20093（Q3W）治疗；队列2纳入的其他肉瘤患者（N=20）接受12mg/kg的HS-20093（Q3W）治疗。纳入的所有患者均经过多线治疗后进展，肿瘤负荷较大。在骨肉瘤队列中，对38例患者进行了有效性评估，HS-20093展示了良好的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达到17.4%（ORR均出现在12mg/kg组），疾病控制率（DCR）为78.9%。8mg/kg组的中位无进展生存（PFS）期为4个月，而12mg/kg组的随访时间较短，数据还未成熟，故未统计中位PFS期。其他肉瘤队列中，ORR为25%（尤文肉瘤可达到50%），DCR为85%，中位PFS期为7.1个月。安全性方面，常见（≥20%）的治疗相关不良事件（TRAEs）主要为血液学毒性，该项Ⅱ期研究中没有发现新的安全性事件，并且经过积极的临床处理，不良事件可以得到很好的控制。
研究结果表明，HS-20093在既往经多线治疗的R/R骨肉瘤和其他肉瘤患者中显示了良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性，有关HS-20093在复发/难治的骨肉瘤和其他肉瘤患者中的治疗疗效（疾病无进展生存期）、相关标志物等方面的探索仍在进行当中。目前该药物的III期临床试验正在酝酿中，期待为更多骨肉瘤患者带来治疗的福音，希望除了多靶点的靶向药物，由北京大学人民医院和积水潭医院共同牵头的全国中心临床试验能为骨肉瘤患者带来更多治疗的选择。
图 HS-20093的Ⅱ期临床试验的研究设计及疗效展示（图源：2024 ASCO年会）
多靶点靶向药联合化疗治疗骨肉瘤的讨论
抗血管生成的靶向药/多靶点靶向药在一线耐药进展的骨肉瘤的治疗中有着不可忽略的地位，如何进一步避免继发耐药和延长这部分难治骨肉瘤患者的预后是亟待攻克的问题。目前，国际上存在两个多中心随机对照临床试验，分别为：美国牵头的仑伐替尼联合异环磷酰胺和依托泊苷（IE）化疗对比IE方案化疗（OLIE/ITCC-082）；以及中国国内北京大学人民医院牵头的阿帕替尼联合IE对比IE方案化疗（OAIE/PKUPH-sarcoma11）。在2022年CTOS年会中，研究者汇报了OLIE/ITCC-082的结果，试验组（仑伐替尼联合IE）中位PFS期（95%CI）为6.5（5.7，8.2）个月，对照组（IE）中位PFS期（95%CI）为5.5（2.9, 6.5）个月，两组间没有显著差异（P=0.0396）。
而2024年的CTOS年会中，OAIE/PKUPH-sarcoma11研究4的结果显示，阿帕替尼联合IE的试验组中位PFS期（95%CI）为5.5（3.9，5.9）个月，对照组IE中位PFS期（95%CI）为3.4（1.4, 4.6）个月，两组间有显著的统计学差异（P=0.0402）。总生存（OS）期在两个临床试验里均无显著的统计学差异。
图 阿帕替尼联合IE化疗对比单纯IE化疗治疗一线/二线耐药后骨肉瘤的多中心临床试验设计（图源：2024 CTOS年会）
比较两个临床试验的统计学差异以及数据，考虑到主要有两点不同。第一，仑伐替尼联合IE的临床试验允许局部治疗（在治疗18周之后，允许局部放疗或手术治疗减少瘤体负荷，避免继发耐药），可能同时延长了试验组和对照组的中位PFS期；第二，**美国的多数一线方案为MAP，不包含单药异环磷酰胺，而中国的一线方案包含异环磷酰胺（80%~90%），使得研究的对照组（IE）的中位PFS期缩短，与试验组的差异更加显著。**该研究引发了一线治疗过程中是否需要加入异环磷酰胺的思考，以及局部治疗对延长进展期骨肉瘤患者生存期的意义的思考。
软骨肉瘤进展
DR-5抑制剂试验进展
在既往研究中发现，四价死亡受体5（Death Receptor 5, DR-5）激动剂Ozekibart（INBRX-109）对普通型Ⅱ-Ⅲ级软骨肉瘤有显著疗效，因而被FDA加速审批流程，目前全国范围内针对进展期普通型软骨肉瘤的Ⅱ期临床试验正在进行中（ChonDRAgon, NCT04950075）。今年的CTOS更新了多中心，剂量爬坡的I期临床试验的随访数据5（NCT03715933）。
图 Ozekibart（INBRX-109）的分子结构式（图源：2024 CTOS年会）
最终，55例软骨肉瘤患者纳入IB期疗效分析，给予的最终治疗剂量为：3.0 mg/kg IV Q3W, n=54; 10.0 mg/kg IV Q3W, n=1。56.4%为普通型软骨肉瘤，25.5%合并有IDH1的突变。整体的ORR为3.7%（2/55），在所有软骨肉瘤患者中，中位PFS期为7.42月；在13例存在IDH1突变的软骨肉瘤患者中，中位PFS期为6.21月。40例疾病稳定的患者中55.0%存在客观病灶的缩小，目前研究仍在随访进行中。
IDH1抑制剂III期全球临床试验的启动
由美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC）牵头的全球范围内的异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）抑制剂ivosidenib治疗局灶晚期或转移性IDH1突变的普通型软骨肉瘤（未经治疗或既往经历了一线治疗）的临床试验6正在启动和招募中。
图 Ivosidenib用于软骨肉瘤的全球，多中心，III期临床试验设计（图源：2024 CTOS年会）
IDH1突变被认为是良性骨软骨瘤病和低度恶性的软骨肉瘤共有的特征，是肿瘤从良性转变为恶性的一个环节，具体机制仍然在研究过程中。针对IDH1突变的抑制可能逆转其恶变的过程，ivosidenib在I期临床试验中，治疗了13例软骨肉瘤患者，ORR为23.1%，中位PFS期（95%CI）为7.4（2.0，61.3）个月。