深入解读：肿瘤免疫治疗中的白介素-2

深入解读：肿瘤免疫治疗中的白介素-2

白介素-2（IL-2）是肿瘤免疫治疗中的关键细胞因子，它通过激活和扩增T细胞和自然杀伤（NK）细胞来增强人体的抗肿瘤反应。近年来，随着生物技术的发展，IL-2作为治疗癌症的生物制剂，为其他重组细胞因子在肿瘤治疗中的应用奠定了基础。

白介素-2（IL-2）

美国首次批准用于治疗IV期黑色素瘤的免疫疗法是高剂量白介素-2（IL-2）。IL-2是一种免疫激活细胞因子，也是多种癌症免疫疗法的关键组成部分。IL-2于1976年被发现，并于1983年被克隆。IL-2通过促进效应T细胞的扩增、功能和存活来发挥作用。除了激活免疫系统外，它还可能抑制免疫反应，这给IL-2在癌症免疫治疗中的应用带来了挑战，特别是在毒性和对肿瘤微环境（TME）中其他细胞的不利影响方面。IL-2疗法在不同剂量下的功能差异很大。目前临床上主要关注两种癌症，即晚期或转移性黑色素瘤和肾细胞癌（RCC），以评估IL-2疗法的疗效。

图源：摄图网

IL-2的结构

白介素-2（IL-2）是一种小分子蛋白质，也称为细胞因子。它由153个氨基酸组成，分子量大约为15.5千道尔顿（kDa）。IL-2的结构包括4个α螺旋，这些螺旋构成了它的核心结构。通过这些螺旋，IL-2能够与其受体结合，从而激活免疫系统中的T细胞和自然杀伤（NK）细胞。IL-2的三维结构使其能够与不同的受体亚基（IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγ）结合，启动一系列细胞内信号通路，最终引发免疫反应。

IL-2的主要功能

IL-2的作用已经被广泛研究。IL-2在胸腺中生成调节性T细胞（即CD4Foxp3CD25CD127+++low群体），并在自体免疫性疾病中维持这些细胞的存活和抑制功能，例如慢性移植物抗宿主病、1型糖尿病和系统性红斑狼疮 (21)。IL-2的主要功能是通过刺激效应T细胞、记忆T细胞和自然杀伤细胞的增殖和分化，诱导免疫反应 (22)。随着生物技术的发展，IL-2作为治疗癌症的生物制剂，为其他重组细胞因子在肿瘤治疗中的应用奠定了基础。

IL-2的临床应用

白介素-2（IL-2）在肿瘤免疫治疗中的临床应用已有几十年的历史，主要用于治疗某些类型的癌症，特别是晚期或转移性黑色素瘤和肾细胞癌（RCC）。IL-2是一种强效的免疫刺激剂，通过激活和扩增T细胞和自然杀伤（NK）细胞来增强人体的抗肿瘤反应。

1、黑色素瘤治疗：高剂量IL-2是治疗晚期或转移性黑色素瘤的一种标准疗法。尽管它的疗效仅限于一部分患者，但在这些患者中，IL-2能够诱导长期的完全缓解甚至治愈。然而，高剂量IL-2治疗也伴随着严重的副作用，包括低血压、呼吸窘迫、肝功能异常等。

2、肾细胞癌（RCC）治疗：在肾细胞癌中，IL-2疗法也被证明有效。与黑色素瘤类似，IL-2治疗可引发显著的免疫反应，部分患者获得持久缓解。然而，高剂量IL-2的使用同样受限于其毒性，需要在严格的监控下进行治疗。

IL-2的临床试验

1、改良IL-2疗法：为了克服高剂量IL-2的副作用，科学家们正在开发新的IL-2疗法，包括低剂量IL-2的使用和结合其他药物的组合疗法。例如，一些试验正在探索低剂量IL-2与免疫检查点抑制剂（如PD-1或CTLA-4抑制剂）的组合，以增强治疗效果并减少毒性。

2、新型IL-2分子：研究者们还在开发具有改良特性的IL-2变体，这些变体能够更好地选择性激活抗肿瘤T细胞，同时减少对调节性T细胞的作用，从而减轻不良反应。一些初步的临床试验显示，这些新型IL-2分子在治疗癌症时有良好的耐受性和有效性。

3、其他癌种的应用：除了黑色素瘤和肾细胞癌，IL-2在其他癌症类型中的应用也在探索中。例如，正在进行的临床试验评估IL-2在肺癌、胰腺癌和血液癌症等中的疗效和安全性。

总的来说，IL-2在肿瘤免疫治疗中的临床应用和研究仍在不断进展中。尽管传统的高剂量IL-2疗法因其副作用受到限制，但通过新型IL-2分子和组合疗法的开发，IL-2有望在未来的癌症治疗中发挥更广泛的作用。

参考资料：

1、Front Immunol. 2023; 14: 1090311.

2、Immunity. 2024 Mar 12;57(3):414-428. doi: 10.1016/j.immuni.2024.02.001.