行业解析—mRNA个性化肿瘤疫苗技术
行业解析—mRNA个性化肿瘤疫苗技术
2020年对肿瘤的治疗疫苗而言，是令人振奋的一年，全球肿瘤“治疗性疫苗”研发遍地开花，并取得了相当不错的临床数据。目前，全球在研的肿瘤疫苗临床试验有200多项，其中个体化的肿瘤疫苗也是重要的方向。
什么是肿瘤疫苗
可以激发机体产生对肿瘤细胞或者肿瘤微环境中有利于肿瘤生长的细胞或分子的主动特异性免疫，以抑制或消除肿瘤生长、复发或转移的各种形式的疫苗。
肿瘤疫苗的分类
根据抗原的治疗形式不同大致分为以下五类：
全细胞肿瘤疫苗：全细胞疫苗根据细胞来源又可分为肿瘤细胞疫苗和树突状细胞（DC）疫苗。（主要是树突状细胞DC疫苗）。2010年4月，美国FDA批准了首个以DC为主要效应细胞的自体细胞免疫治疗药物sipuleucel-T (Provenge)，其适应症为无症状或轻微症状的转移性去势抵抗性前列腺癌治疗。
肿瘤多肽疫苗：采用肿瘤细胞表面洗脱的抗原多肽或肿瘤细胞内部异常表达的蛋白制备多肽疫苗，具有特异性强、安全性高的优点。多种肿瘤多肽疫苗逐渐进入临床研究。如韩国公司KAEL-Gem Vax开发的胰腺癌疫苗GV1001、葛兰素史克公司（GSK）开发的二价宫颈癌疫苗Cervarix等。
基因工程肿瘤疫苗（包括蛋白与亚单位疫苗）: 利用基因工程技术将编码肿瘤特异性抗原的基因负载到重组病毒载体或质粒DNA上，直接注入人体。如HPV疫苗。
抗体肿瘤疫苗：根据依赖抗体细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）理论设计的单克隆抗体肿瘤疫苗。
mRNA肿瘤疫苗：体外合成编码特定抗原蛋白的基因序列，然后将编码抗原蛋白的mRNA直接注入体内，通过宿主细胞的表达系统在体内合成蛋白，诱导机体产生对该抗原蛋白的细胞和体液免疫应答，产生特异性抗体，发挥免疫保护作用。
根据临床用途分类
预防性疫苗
治疗性疫苗
mRNA个性化肿瘤疫苗的优势
三个方面6大优势
技术的可行性及疫苗的安全性
抗体效价和滴度
vs免疫细胞治疗：联合免疫治疗提高了癌症治疗有效率
肿瘤mRNA疫苗的关键工序和核心技术
肿瘤抗原筛选：
肿瘤疫苗是否有效的关键，抗原的筛选与选择
“理想抗原”——肿瘤新生抗原
Neoantigen
表达特异性：只在肿瘤细胞上特异性表达，在正常细胞上不表达
表达丰度：在所有肿瘤细胞上都表达
具有强免疫原性
肿瘤新生抗原：
能激活免疫系统的、由肿瘤细胞基因突变所产生的异常蛋白质。新抗原平台的成功在很大程度上取决于肿瘤突变负荷（TMB），可以合理地假设TMB高的肿瘤可能具有相应的高数量的肿瘤新抗原，可用于疫苗靶向。新生抗原的免疫原性更强，我们可以把新生抗原想象成癌细胞表面的无线电天线，我们的目标是找到这些天线，并触发T细胞来攻击癌细胞。
递送载体：递送系统的研发和完善
以LNP为例：目前，mRNA疫苗发展受限的一大原因是递送系统。如何特异性地将mRNA递送进入靶细胞需要解决三大难点：胞外屏障、内体逃逸与胞内免疫。mRNA疫苗只有经过这三重考验后才到达细胞内靶部位，最终发挥功能。
胞外屏障：第一个胞外屏障是mRNA分子在全身给药时易受胞外血清中RNA水解酶（RNAse）的降解。第二个胞外屏障是单核吞噬系统（MPS）可以识别并消除外来的纳米颗粒（NPs），而参与吞噬过程的主要有肝和脾中的巨噬细胞，这就导致NPs在这两种组织中聚集，使得mRNA在其他组织中的转染变得困难。
内体逃逸：当到达靶细胞时，携带mRNA的载体通过内吞的方式进入细胞质，这也是最常见的载体进入细胞内的方式。内体逃逸是指mRNA需要从内体小泡中释放出来，进而跟宿主细胞核糖体结合被翻译成抗原蛋白，抗原蛋白经过修饰后被分泌出细胞从而发挥作用。
胞内免疫：胞内免疫也会限制mRNA发挥作用，TLR家族中的模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）、RLRs和NOD样受体（NOD-like receptors，NLRs）能够特异性检测双链mRNA（ssRNA）或者单链mRNA（dsRNA），并且能够在它们转化为有治疗作用的蛋白质之前使其降解。
mRNA个性化肿瘤疫苗的临床研究进展
目前全球领先的三大mRNA疫苗企业分别为：Moderna、BioNTech、CureVac。
三大巨头的主要研发管线如下：
Moderna的mRNA-4157
个体化mRNA-4157癌症疫苗研发过程（图源：Moderna官网）
根据每位患者的特定肿瘤，为其设计和制造独特的个体化疫苗，特异性靶向20-34种肿瘤相关抗原，并破坏表达这些新抗原的患者癌细胞，具有潜在的免疫刺激和抗肿瘤活性。
mRNA-4157癌症疫苗I期临床试验疗效显著
mRNA-4157与默沙东（MSD）公司的重磅免疫检查点抑制剂Keytruda联用，在治疗HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的1期临床试验中，达到 50%（5/10）的总缓解率（ORR）和9.8个月的中位无进展生存期（mPFS）。以前发布的Keytruda单药治疗的ORR为14.6%，mPFS为2.0个月。
BioNTECH的研究进展-BNT-122(Neoantigen)
来源于网页https://cancerres.aacrjournals.org/content/80/16_Supplement/CT301
一种阳离子脂质复合物（lipoplex）mRNA新抗原疫苗，编码多达20个患者特定的肿瘤新抗原。
- 研究共纳入132名患者，最常见的肿瘤是NSCLC、三阴性乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌，39%的患者既往接受过免疫治疗。有16%的患者在治疗期间因疾病PD停药。安全性方面，大多数不良反应为1~2级，未观察到剂量限制性毒性。7名（5%）患者因研究药物相关性AE而停止治疗。在至少接受过1次用药后评估的108名患者中，ORR为8%（9名），53名患者为SD（49%）。
结语
全球知名科技媒体《麻省理工科技评论》（MIT Technology Review）发布2021年“全球十大突破性技术”名单，mRNA疫苗以其在医学领域掀起的巨大变革而荣登榜首。最新研究表明，mRNA肿瘤疫苗联合免疫治疗提高了癌症治疗有效率，使癌症治愈变成了可能。mRNA个性化肿瘤疫苗产品未来可期。