JAK2突变靶向治疗：原发性血小板增多症治疗新突破

JAK2突变靶向治疗：原发性血小板增多症治疗新突破

引用

MedSci-临床研究与学术平台

等

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来源

1.

https://m.medsci.cn/article/show_article.do?id=2a578588306a

2.

https://synapse.zhihuiya.com/blog/bangshun-pharmaceutical-has-developed-a-class-1-innovative-drug-jak2-inhibitor-ob756-tablets-which-has-been-applied-for-listing-to-treat-bone-marrow-fibrosis-mf

3.

https://www.pharnexcloud.com/zixun/qy_22936

4.

https://synapse.zhihuiya.com/blog/novartis-announced-that-the-new-indication-of-jak-inhibitor-lucotinib-was-approved-in-china-for-chronic-graft-versus-host-disease

5.

https://www.mpnicare.org/post/%E6%B7%BA%E8%AB%87jak%E6%8A%91%E5%88%B6%E5%8A%91%E8%88%87%E8%B2%BB%E5%9F%8E%E6%9F%93%E8%89%B2%E9%AB%94%E9%99%B0%E6%80%A7%E9%AA%A8%E9%AB%93%E5%A2%9E%E7%94%9F%E6%80%A7%E8%85%AB%E7%98%A4

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https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/a774657b2d4559f8573a8146ff96d6ef

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https://rs.yiigle.com/cmaid/1510308

8.

https://powerfulpatients.org/zh-CN/2024/10/17/updates-in-myelofibrosis-research-from-an-expert/

原发性血小板增多症（Essential Thrombocythemia，ET）是一种常见的骨髓增殖性肿瘤，其特征是骨髓巨核细胞异常增生导致外周血血小板计数显著升高。近年来，随着对ET发病机制的深入研究，针对JAK2突变的靶向治疗成为该疾病治疗的重要突破。

JAK2（Janus Kinase 2）是细胞内重要的信号传导分子，其突变与多种血液系统疾病的发生密切相关。在ET患者中，约50%-60%存在JAK2 V617F突变，这一突变会导致JAK/STAT信号通路持续激活，促进巨核细胞增生和血小板生成。

中国医学科学院血液病医院张磊/付荣凤团队近期在《Clinical Cancer Research》发表的研究揭示了JAK2突变对血小板活化和血栓形成的影响。研究发现，与三阴性ET（缺乏JAK2、CALR和MPL突变）患者相比，JAK2V617F突变阳性的ET患者表现出更高的血小板活化水平，具体表现为：

• 血小板活化标志物CD62P表达升高
• 血小板内钙浓度增加
• 线粒体膜电位降低
• 磷脂酰丝氨酸暴露增加

这些变化与患者体内活性氧（ROS）水平升高密切相关，进一步增加了血栓形成的风险。研究还通过蛋白组测序发现，JAK2V617F突变患者的血小板在活化、凋亡和ROS相关通路的评分显著高于三阴性ET患者。

针对JAK2突变的靶向治疗已成为ET治疗的重要进展。目前，多个JAK抑制剂在临床研究中显示出良好的疗效。

邦瑞替尼（OB756）

邦顺制药研发的JAK2抑制剂邦瑞替尼（OB756）已在中国申报上市，主要用于治疗骨髓纤维化。该药通过选择性抑制JAK2 V617F突变体的激酶活性，阻断JAK/STAT信号传导途径，从而发挥治疗作用。

一项在中国骨髓纤维化患者中开展的Ⅱ/Ⅲ期临床研究（BEWELL-301）显示，邦瑞替尼在多个方面优于对照组：

• 缩脾有效率显著提高
• 患者体质性症状改善更明显
• 生活质量评分显著提升
• 整体安全性和耐受性良好

目前，邦顺制药已启动邦瑞替尼用于真性红细胞增多症的III期临床研究和原发性血小板增多症的II期临床研究。

芦可替尼

诺华公司的芦可替尼是首个获批的JAK1/JAK2抑制剂，已在多个国家和地区获批用于治疗骨髓纤维化、急性移植物抗宿主病等疾病。近期，该药在中国获批新适应症，用于治疗慢性移植物抗宿主病。

在一项针对骨髓纤维化患者的III期临床研究（REACH3）中，芦可替尼显示出显著的疗效：

• 第24周时总缓解率高达49.7%，显著优于最佳可用疗法（25.6%）
• 最佳总缓解率达76.4%
• 3年随访结果显示，芦可替尼组的中位无失败生存期为38.4个月，而对照组仅为5.7个月

此外，芦可替尼在治疗ET方面也显示出良好的效果。一项针对75例JAK2突变PV或ET患者的研究发现，实现JAK2分子学反应的患者（完全缓解或深度缓解）均未进展为骨髓纤维化或MPN-BP，而所有进展为MPN-BP的患者均未实现分子学反应。

尽管JAK抑制剂在ET治疗中取得了显著进展，但仍面临一些挑战：

1. 长期使用可能导致耐药性
2. 部分患者可能无法实现完全的分子学反应
3. 针对不同突变亚型的个体化治疗策略仍需进一步研究

未来的研究方向可能包括：

• 开发新一代JAK抑制剂以克服耐药性
• 结合其他靶向治疗或免疫治疗以提高疗效
• 优化治疗方案以实现更持久的分子学缓解

总体而言，针对JAK2突变的靶向治疗为ET患者带来了新的希望。随着更多临床研究的开展和新药的开发，我们有理由相信，ET的治疗效果将进一步提升，患者的生存质量和预后也将得到显著改善。