服用奥司他韦 5 天后仍有发热，还可以继续口服么？

服用奥司他韦 5 天后仍有发热，还可以继续口服么？

近来流感进入高发期，抗病毒药物奥司他韦引起广泛关注。那么，临床使用中应注意哪些问题呢？服用5天后仍有发热，是否可以继续服用？本文将为您详细解答。

奥司他韦的作用机制

所有流感病毒都有两种表面糖蛋白，一种叫血凝素，一种叫神经氨酸酶。血凝素可与宿主细胞表面唾液酸残基相结合，从而启动感染，神经氨酸酶切断受感染细胞表面唾液酸，让子代病毒体得以释放，介导完成病毒的复制（下图 A）。奥司他韦是一种神经氨酸酶抑制剂，与流感病毒表面的神经氨酸酶结合，抑制该酶切断受感染细胞表面唾液酸的作用，因而阻止了新生的流感病毒颗粒从受染细胞释出，这一过程可防止新宿主细胞感染，阻止感染在呼吸道中的传播（下图 B）。

奥司他韦的服用时机

由于流感病毒在呼吸道中的复制在发病后 24～72 小时达到高峰，因此必须尽早使用在病毒复制阶段起作用的药物 [1]。有研究显示，若在症状发作后 12～24 小时内给予奥司他韦治疗，症状持续时间可缩短多达 3 日，尤其是对于年幼儿童 [2]。奥司他韦说明书提到：用于治疗时，在流感症状开始的第一天或第二天（理想状态为 36 小时内）就应开始治疗；用于预防时，是在密切接触其他病患后 2 天内开始用药。

那么，超过这个时间是否还要启动抗病毒治疗呢？对于以下情况，无论症状持续多久、就诊前发病时间长短，应进行抗病毒治疗 [3]：

• 因确诊或疑似流感的住院患者
• 有流感重症高危因素的门诊患者，其中高危因素包括 [4]：
• 5 岁以下儿童，尤其是 2 岁以下
• ＞ 65 岁的成人
• 孕妇或产后 2 周以内人群
• 疗养院或长期居住护理机构的人群
• 伴有以下基础疾病：呼吸系统（哮喘、COPD、囊性纤维化）；神经系统疾病（如脑瘫、癫痫、卒中、智力障碍、中至重度的发育迟缓、肌肉萎缩症或脊髓损伤）；心血管系统（先天性心脏病、充血性心力衰竭、不包括单独高血压）；肾病、肝病、血液系统疾病（如镰状细胞病）、代谢及内分泌系统疾病（包括糖尿病）；由于疾病或药物导致的免疫系统抑制
• ＜ 19 岁的长期服用阿司匹林的患者

奥司他韦的具体用法

• 成人和 13 岁以上青少年的流感治疗和预防治疗剂量：75 mg/次，每日 2 次，共 5 天。预防剂量：75 mg/次，每日 1 次，至少 10 天。
• 12 岁以下儿童的流感治疗和预防

特殊人群的用法和注意事项

1. 孕妇
   美国 FDA 妊娠期用药安全性分级为口服给药 C 级（可能有害），但与一般人群相比，妊娠期的季节性流感患者住院、入住 ICU 和死亡的风险更高，母亲发生流感也会增加胎儿不良结局的风险 [7]，所以对于疑似或确诊流感的孕妇和产后患者（分娩后 2 周内），无论疫苗接种状态如何，都推荐尽早开始抗病毒治疗，流感孕妇抗病毒的首选是奥司他韦，用法用量与非妊娠成人相同，一次 75 mg，一日 2 次，连用 5 日。

2. 哺乳期
   奥司他韦及其活性代谢产物很难分泌至乳汁内，人乳中浓度很低，哺乳期可以考虑给予奥司他韦。

3. 老年人
   奥司他韦在老年人中的药代动力学和青年人相似，无需调整剂量。

4. 肝功能不全患者
   无需调整剂量。

5. 肾功能不全患者
   剂量调整 [5]

奥司他韦应用时必须注意的问题

1. 奥司他韦的不良反应有哪些? 如何应对?
   奥司他韦口服耐受性好，无药物引起的严重不良反应。成人/青少年常见的不良反应为轻度恶心、呕吐和头痛，大多数在用药后 2 日内发生，疗程中逐渐减轻或消失，与食物同服可减少胃肠道反应 [8]。在 1～12 岁儿童的前瞻性试验中，收集的不良反应数据显示呕吐是奥司他韦最常见的不良反应 [6]。

2. 奥司他韦可以和退热、抗感染等药物联用么?
   流感主要以发热、头痛、肌痛和全身不适起病，体温可达 39～40℃，服用奥司他韦的同时可对症使用对乙酰氨基酚或非甾体类抗炎药缓解发热、头痛和肌痛。部分重症流感患者可合并细菌感染，以下情况可进行细菌感染的经验性治疗 [9]：

• 呼吸衰竭/血液动力学不稳定者
• 抗病毒治疗及支持治疗 3～5 日仍无好转者
• 退热后再发热的患者

3. 服用奥司他韦 2 天后热退，还要继续口服到 5 天么?
   建议口服到 5 天。即使已经退热，但不代表体内病毒的消失，更不代表无传播性, 病毒在人呼吸道分泌物中一般持续排毒 3～7 d，儿童、免疫功能受损及危重患者病毒排毒时间可超过 1 周 [10]。基于大量的临床实验数据，世界卫生组织建议流感患者接受 5 天的抗病毒治疗，奥司他韦胶囊说明书和我国卫健委发布的《流行性感冒诊疗方案（2020 版）》也均推荐 5 日的抗病毒疗程。美国梅奥医学诊疗中心给患者的建议 [11]：即使在用药几天后开始感觉好一些，也要在整个治疗期间继续服用奥司他韦，这将有助于彻底清除感染。如果过早停药，流感症状可能会复发。

4. 服用奥司他韦 5 天后仍发热，还可以继续口服么?
   流感患者如持续高热 ＞ 3 d，伴有剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛，认为是流感重症病例 [10]；对于重症或免疫功能低下流感患者抗病毒疗程尚无定论，使用奥司他韦治疗 5 d 后病情仍十分严重时或病毒持续复制者可考虑延长疗程至 10 d 或更长时间 [3]。但此时也应该怀疑和评估是否存在细菌感染或奥司他韦耐药 [9]。

5. 奥司他韦能否用于 1 岁以下儿童？
   可以。美国疾病控制和预防中心（CDC）建议将口服奥司他韦用于从出生开始的婴儿流感的治疗，美国儿科学会（APP）建议奥司他韦用于 2 周及 2 周以上儿童流感的治疗 [12]。我国国家卫健委发布的《流行性感冒诊疗方案（2020 版）》明确给出了奥司他韦用于 1 岁以下儿童流感治疗的剂量，我国《儿童流感诊断与治疗专家共识（2020 年版）》也明确给出了奥司他韦用于 1 岁以下儿童流感治疗和预防的意见和剂量。

参考文献

1. Moscona A. Neuraminidase inhibitors for influenza[J]. N Engl J Med. 2005,353(13): 1363-1373.
2. Aoki FY, Macleod MD, Paggiaro P, et al. Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment[J]. J Antimicrob Chemother. 2003,51(1): 123-129.
3. 成人流行性感冒抗病毒治疗共识专家组. 成人流行性感冒抗病毒治疗专家共识 [J]. 中华传染病杂志, 2022, 40(11) : 641-655.
4. Centers for Disease Control and Prevention. People at higher risk of flu complications[EB/OL].https://lib.plagh.cn/s/gov/cdc/www/G.https/flu/highrisk/index.htm, 2023-08-25/2024-01-15.
5. 奥司他韦胶囊（达菲）药品说明书.
6. 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心, 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童流感诊断与治疗专家共识 (2020 年版) [J] . 中华实用儿科临床杂志,2020,35 (17): 1281-1288.
7. Chow EJ, Beigi RH, Riley LE,et al. Clinical Effectiveness and Safety of Antivirals for Influenza in Pregnancy[J]. Open Forum Infect Dis. 2021,8(6):ofab138.
8. 国家药典委员会. 中华人民共和国药典临床用药须知: 化学药和生物制品卷 [M]. 北京: 中国医药科技出版社.
9. Uyeki TM, Bernstein HH, Bradley JS, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 Update on Diagnosis, Treatment, Chemoprophylaxis, and Institutional Outbreak Management of Seasonal Influenzaa. Clin Infect Dis 2019; 68(6): e1-e47.
10. 中华人民共和国国家卫生健康委员会, 国家中医药管理局. 流行性感冒诊疗方案 (2020 年版)[J] . 中华临床感染病杂志,2020,13(06) : 401-401.
11. https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/oseltamivir-oral-route/proper-use/drg-20067586.
12. Centers for Disease Control and Prevention.Influenza antiviral medications: Summary for clinicians[EB/OL].https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm[2024-01-15].