NKT细胞：免疫疗法新星
NKT细胞：免疫疗法新星
在人体这个精密复杂的机器中，每天都会默默孕育出约3000个潜在的癌细胞威胁。幸运的是，我们的免疫系统时刻保持着警惕，其中一种被称为NKT细胞的特殊免疫细胞，正在这场无声的战争中发挥着关键作用。
NKT细胞：免疫系统中的"特种兵"
NKT细胞，全称为自然杀伤T细胞（Natural Killer T cell），是一种独特的免疫细胞，它兼具T细胞和NK细胞的部分特征，在免疫系统中发挥着举足轻重的作用。
NKT细胞是一种特殊的T细胞亚群，其细胞表面同时表达T细胞受体（TCR）和NK细胞受体。这种独特的受体组合使得NKT细胞能够识别并响应两种不同类型的抗原：一种是蛋白质抗原，通过T细胞受体识别；另一种是脂类抗原，通过CD1分子提呈并由NK细胞受体识别。这种双重识别能力赋予了NKT细胞在免疫应答中的独特地位。
NKT细胞的主要特征之一是它们能够共表达T细胞受体和NK细胞受体。这些受体不仅使NKT细胞能够识别多种抗原，还使它们能够迅速产生高水平的IL-4、IFN-γ、IL-10、IL-13、TNF-α等多种Th1、Th2类活性细胞因子，调节Ｔ淋巴细胞向Th1和Th2方向分化，参与Th1/Th2平衡的调节。NKT细胞可诱导NK细胞增生，促进B细胞、CD4＋、CD8＋、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）旁路活化等，发挥与NK细胞相似的细胞毒作用。同时，通过诱导耐受性抗原提呈细胞(APCs)间接促进Treg细胞的功能，Treg细胞能抑制NKT细胞增殖，故NKT细胞和Treg细胞两者既相互促进又相互制约,共同维持免疫平衡，在母胎耐受形成、诱导移植耐受和防止自身免疫性疾病发生等方面发挥着重要的作用。NKT细胞既有增强免疫反应、又有抑制免疫反应的双重调节机制，既可以诱导免疫耐受，维持正常的妊娠环境，也可以增强免疫排斥，导致流产的发生。
NKT细胞含量少，约占外周血T细胞的0.1%，但它内部有的大量杀伤性细胞因子远高于NK细胞和T细胞。当NKT细胞受到刺激，便能够快速地释放这些细胞因子杀伤肿瘤细胞。NKT细胞直接识别由非多态性MHC分子CD1d呈递的脂质抗原，从而刺激其产生细胞因子，进一步激活DC细胞、NK细胞、CD8 T细胞等其他免疫细胞，产生广泛的免疫反应。
NKT细胞的作用机制
NKT细胞在肿瘤免疫监测和抗肿瘤免疫中起着重要作用。与MHC I或II识别肽抗原的传统T细胞不同，NKT细胞识别通过MHC I样分子CD1d呈递的内源性和外源性糖脂。
基于TCR重排和糖脂反应性，NKT细胞可分为两个主要亚群：I型和II型NKT细胞。I型NKT（又称iNKT）细胞表达恒定的重排TCRα链与限制性的TCRβ链。在小鼠中，Vα14Jα18（TRAV11-TRAJ18）与Vβ7（TRB29）、Vβ8.2（TRB13-2）或Vβ2（TRBV1）配对；在人类，Vα24Jα18（TRAV10-TRAJ18）与Vβ11（TRBV25-1）配对。识别糖脂抗原后，iNKT细胞迅速分泌免疫调节细胞因子，包括IFN-γ、TNF和IL-4，以影响下游免疫活性。人类iNKT细胞可以是CD4，CD8双阴性（CD4-CD8-), 而小鼠的NKT细胞是CD4+或CD4-CD8-。此外，iNKT细胞可分化为NKT1、NKT2和NKT17亚群，与Th1、Th2和Th17 T细胞亚群相似。
II型NKT细胞具有更多样的Vα重排序列（包括TRAV7、TRAV9和TRAV12），有助于识别自身脂质，如硫酸脑苷脂或溶血磷脂酰胆碱。多项研究表明，通过给予硫酸脑苷脂激活II型NKT细胞可增加肿瘤生长并增强转移，表明其具有促肿瘤作用，而iNKT细胞则表现出强大的抗肿瘤活性。
NKT细胞疗法的最新进展
基于NKT细胞的免疫治疗在临床前展现出富有前景的治疗效果。目前，一些新的治疗策略正在开发应用于NKT细胞疗法，有望在未来的临床治疗中取得突破。
在临床试验中，NKT细胞疗法显示出较高的安全性和一定的抗肿瘤效果。例如，一项针对27例出现淋巴结转移的癌症患者的临床试验显示，经过3年NKT细胞治疗干预，90%以上的患者没有出现复发。另一项针对44例晚期癌症患者的试验中，经过一年的NKT治疗干预，CT评效显示显效率接近70%。
面临的挑战和未来方向
尽管NKT细胞疗法展现出巨大的潜力，但仍面临一些挑战。例如，临床试验中疗效有限，需要与其他免疫疗法联合使用；存在低iNKT细胞数量、无能诱导等问题；需要进一步优化CAR-NKT细胞的设计和制备方法。
未来，随着研究的深入和技术的发展，NKT细胞疗法有望成为癌症治疗的重要手段之一，为患者带来新的希望。