PCSK9抑制剂：降脂新星，心血管疾病防治的新希望

PCSK9抑制剂：降脂新星，心血管疾病防治的新希望

引用

中华医学会

等

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来源

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https://csc.cma.org.cn/art/2022/7/6/art_620_45976.html

2.

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https://rs.yiigle.com/cmaid/1117420

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https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/pcsk9-inhibitors-pharmacology-adverse-effects-and-use/print

心血管疾病是全球范围内的重大健康问题，而高胆固醇血症是其主要危险因素之一。近年来，一种新型降脂药物——PCSK9抑制剂的出现，为心血管疾病患者带来了新的希望。这种药物通过独特的机制，能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，从而降低心血管事件的风险。

PCSK9抑制剂的作用靶点是前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）。这种蛋白质能够调节肝脏细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）水平，而LDLR是决定血液中LDL-C水平的关键因素。当PCSK9与LDLR结合时，会导致LDLR降解，从而减少LDL-C的清除。因此，抑制PCSK9的功能可以增加LDLR的数量，进而降低LDL-C水平。

PCSK9基因最早于2003年被发现，研究显示，PCSK9基因的功能缺失型突变可以显著降低LDL-C水平和心血管疾病风险。例如，在一项大型研究中，3363位黑色人种受试者中，2.6%的人发生PCSK9无义突变，使LDL-C降低28%，心脏病发病风险降低88%；在9524位白人受试者中，3.2%的人有PCSK9基因序列变异，导致LDL-C降低15%，心脏病发病风险降低47%。

目前，已有两种PCSK9抑制剂获得美国FDA和欧洲EMA批准上市：安进公司的evolocumab（商品名Repatha）和赛诺菲/再生元公司的alirocumab（商品名Praluent）。这两种药物均通过皮下注射给药，每月使用1-2次，可以与其他降脂药物联合使用。

大型多中心随机对照试验（RCT）3期临床试验结果显示，PCSK9抑制剂在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）/急性冠状动脉综合征（ACS）人群中，可以将LDL-C在他汀基础上进一步降低50%以上，主要不良心血管事件（MACE）也有显著降低。这些结果奠定了PCSK9抑制剂在心血管疾病二级预防中的重要地位。

尽管现有的PCSK9抑制剂已经取得了显著的临床效果，但其需要通过注射给药的方式限制了其广泛应用。因此，开发口服PCSK9抑制剂成为当前研究的热点。阿斯利康正在研发的口服PCSK9抑制剂AZD0780在1期临床试验中显示出令人鼓舞的结果：在未经治疗的高胆固醇血症患者中，AZD0780在基于瑞舒伐他汀治疗的基础上，显示出52%（95% CI：-57，-45）的LDL-C水平显著下降，与基线相比患者的LDL-C总体下降幅度达78%。

除了小分子抑制剂，其他类型的PCSK9抑制剂也在研发中，包括小干扰RNA、反义寡核苷酸和模拟抗体蛋白药等。这些新型药物有望为患者提供更多的治疗选择。

PCSK9抑制剂作为新型降脂药物，通过抑制PCSK9的功能，显著降低LDL-C水平，从而降低心血管疾病风险。目前已有两种单克隆抗体药物上市，临床试验结果证实了其安全性和有效性。未来，随着口服PCSK9抑制剂和其他新型药物的研发进展，这种药物有望为更多心血管疾病患者带来福音。