为什么医生推荐，给流产、引产、死胎等组织做基因检测？
为什么医生推荐，给流产、引产、死胎等组织做基因检测？
为什么医生推荐，给流产、引产、死胎等组织做基因检测？
隐匿性染色体结构重排(cryptic chromosomal rearrangements)通常指显微镜下不能辨认的染色体结构变异，即染色体核型分析结果正常，其实是存在非常微小的染色体结构变异。
携带隐匿性平衡易位是子代多发畸形、女性复发性流产等不良妊娠结局的主要原因之一。
案例1
先证者男性，9岁，生长发育受限并伴智力发育迟缓。孕20周时超声提示胎儿侧脑室后角边界增厚，羊水量少。孕38周顺产，出生体质量2300g，身长不详。喂养困难，3个月后发现体质量增长缓慢，并反复出现肺部感染及左心室室间隔缺损。随着患儿的生长发育，逐渐出现典型的“希腊武士头盔外貌”、牙齿发育异常、智力发育滞后、四肢肌张力高等一系列临床表现。体格检查显示：身长116.5cm，体质量16kg，头围46cm，双上肢不对称(左上肢28 cm,右上肢28.5 cm)。
夫妇再次自然妊娠，孕妇在孕18+6周行产前诊断，采集胎儿羊水进行CNV检测，结果异常，遂引产。在这个家系中出现了2例病因相同的患者。在患儿家属同意的前提下，首先对其父母进行了常规染色体核型分析，同时对患儿及其父母进行了CNV检测，随后又进行了高分辨率染色体核型分析检测。患儿的父母未表现出明显的表型异常，并非近亲结婚，也未有遗传病家族史。
对先证者父母进行外周血染色体核型分析，均未见异常。
引产胎儿羊水CNV-seq检测结果，同样显示4号染色体p16.3区域缺失3.86 Mb，8号染色体6.68Mb片段的重复。
患儿母亲高分辨率染色体核型结果：染色体核型为46,XX,t(4;8)(p16.3;p23.1)，表明母亲是4号与8号染色体之间隐匿性平衡易位的携带者。
案例2
先证者女，初诊时2岁，因“生长发育迟缓”就诊。患儿足月顺产，情绪基本稳定。患儿高额头，鼻梁低，颈部短且较软。体重15kg(正常10～12kg)，对外界事物反应较慢，精细动作协调差，不会说话，不会走路，肌张力低下。智力测试：轻度智力低下，IQ=64。头部磁共振及脑电图检查双侧额部蛛网膜下腔及纵裂池前部略增宽，双侧脑室稍扩大。手足无畸形，外生殖器、心脏检查未见异常。4岁时回访发现患儿基本生活及大小便仍不能自理，智力仅达到1～2岁水平。对音乐敏感，但对数字、日常语言均不敏感，与人交流困难，说话含糊不清，自言自语，逻辑性差。
患儿父母表型及智力正常，无流产史及家族史，否认近亲结婚。患儿母亲家系其他人未生育畸形儿。
染色体核型分析结果：患儿多次染色体G显带分析未见异常。患儿父亲染色体核型正常。患儿母亲常规G显带分析发现12号染色体短臂未端结构异常，核型为46,XX,add(12)(p13)。
MLPA亚端粒分析结果：患儿2p25 ACP1基因与正常对照比值为0.49，即基因拷贝数减少；12p13 SLC6A12基因与正常对照比值为1.88，即基因拷贝数增加。患儿2p25 ACP1基因与正常对照比值为0.54，即基因拷贝数减少；KDM5A基因与正常对照比值为1.51，即基因拷贝数增加。患儿父母未见异常。
FISH分析结果：患儿2p亚端粒探针仅显示1个杂交信号，位于2p亚端粒区；12p亚端粒探针显示3个杂交信号，2个位于12p亚端粒区，另1个位于2p亚端粒区，分子细胞核型为46,XX,ish,der(2),t(2;12)(p25;p13)mat。
患儿母亲中期细胞染色体2p亚端粒VIJyRM2052基因探针FISH显示2个杂交信号，1个位于2p亚端粒区，另1个位于12p亚端粒区，12p亚端粒8M16/SP6基因探针显示2个杂交信号，1个位于2p亚端粒VIJyRM2052区,另1个位于12p亚端粒8M16/SP6区，分子细胞核型为46,XX,ish t(2;12)(p25;p13)。患儿母亲为染色体隐匿性平衡易位携带者。
案例3
先证者，男。1岁10个月，因“发育迟缓”就诊。先证者系第一胎足月剖宫产。出生体重2000g，身长不详。出生后表现发育迟缓，喂养困难，反复感染。1周岁时萌出4颗牙齿。就诊时不会讲话，不会坐，肌张力低下。体格检查：身长67cm，体重4.6kg，头围40.3cm，均小于第3百分位。与正常人比较眼距宽(内眦距3cm、外眦距7cm、瞳距4.5cm)，人中长(0.6 cm)，嘴巴长(2.3 cm)，右侧隐性唇裂，软腭裂。胸围37cm，乳头距8cm，胸骨隆起，腹围30 cm(<3rd)。双侧睾丸未降。双下肢不对称(左下肢23 cm，右下肢23.6 cm)。父母均表型正常且非近亲结婚。先证者母系家庭中有1例癫痫患者及1例临床表型相似的发育迟缓患儿。
本次妊娠胎儿，G₄P₁(两次自然流产，本次为自然怀孕)。孕18周行羊膜腔穿刺，孕20周时行大排畸检测。超声提示胎儿宫内生长发育迟缓，小于第10百分位，颈后皮肤褶皱(nuchal fold,NF)为6mm(正常值≤6 mm)，眼距宽(1.42cm/3.32cm)，脑部现Blake氏囊肿(0.67cm×0.6cm)，双肾回声增强，心脏室间隔缺损1.2 mm。
染色体核型分析：先证者外周血染色体核型分析，结果正常。胎儿羊水染色体核型的结果正常；孕妇夫妻双方外周血核型正常。
基因芯片分析结果：先证者GRCh37(Hg19)chr4:68,345～5,481,787，缺失大小为5.41 Mb；GRCh37(Hg19)chr6:164,020,324～170,914,297，重复大小约为6.89 Mb。胎儿的芯片结果与先证者的芯片结果一致。
FISH结果：孕妇6q末端未见橙色荧光，该信号点易位至另一条染色体短臂末端；4p的绿色荧光信号易位至一条染色体长臂末端。一条染色体短臂及长臂末端均为橙色荧光，黄色信号位于21q与本病例无关。结合两区的信号结果，孕妇为4p和6q的相互易位携带者。
案例4
流产组织CNV检测显示，245例标本中，染色体数目异常117例(47.76%)，致病CNV有12例(4.90%)。同时存在缺失和重复的样本共10例（4%），其父母一方存在平衡性染色体结构重排的共有3例（30%），4例未做父母验证。
对8个家系的父母进行了染色体核型分析，发现双亲之一存在染色体异常者3例(表1、图1)。家系6本次妊娠前曾行染色体核型分析，夫妻双方均未见异常，结合本次CNV结果，重新进行染色体核型分析，发现母亲多1条标记染色体。
中期分裂相FISH：家系9父母染色体核型分析结果最初未见异常，FISH结果证实母亲为平衡易位携带者；FISH结果为ish t(20;21)(21q+,20q+;20p+)。
案例5
侯雅勤等(2024)纳入产前诊断或流产的胎儿17248例，其中88例(49例产前诊断和39例流产病例)检出末端染色体非平衡易位(terminal non-balanced chromosomal translocation, TNCT，指染色体末端分别存在缺失和重复)，检出率为0.51%。
对其中59例(30例产前和29例流产病例)进行溯源分析，行G显带核型分析或FISH检测，结果显示32例(54.24%,32/59)其父母一方为染色体平衡易位携带者，27例(45.76%)为新发变异。
本研究中的88例胎儿，仅有6个(6.8%)家系是已知平衡易位携带者，59个(67.05%)家系选择溯源分析，明确了再次妊娠的风险。
案例6
例1：孕妇31岁，孕2产1。超声提示胎儿生长受限(fetal growth restriction, FGR)后未行产前诊断，孕36周+因“FGR”剖宫产分娩一子。新生儿出生体重1550g。患儿18月龄首次癫痫发作；5岁余，能独坐但无法独走、交流，癫痫每4～5个月发作1次，康复治疗3年余效果欠佳；5周岁儿童保健科体格检查时诊断为“重度智力障碍”。再次自然受孕，孕11周因“长子不明原因智力障碍”就诊。
例2：孕妇29岁，孕2产0。孕12周超声示“胎儿颈项透明层厚度3.0mm”，拒绝行介入性产前诊断；孕24周因超声提示“胎儿多发畸形，羊水过多”要求终止妊娠，引产羊水染色体核型分析未见明显异常。再次自然受孕，孕20周+2因“不良孕产史”来本院行介入性产前诊断。
例3：孕妇25岁，孕3产0。孕22周超声提示“胎儿双侧脑室积水，骶尾部椎间隙增宽”；孕24周，因超声提示“胎儿脑积水”要求终止妊娠，拒绝基因检测，但同意保存引产羊水。期间自然流产1次。再次自然受孕，孕20周因“不良孕产史”行介入性产前诊断。
例4：孕妇36岁，孕5产1。孕24周因“胎儿脑积水”引产一男性胎儿，未明确病因。2005年足月经阴道分娩一子，婴儿左眼有先天性白内障。2015年人工流产1次。2019年再次妊娠，孕24周因“胎儿脑积水”引产一女，拒绝基因检测，但同意保存引产羊水。2022年意外自然受孕，孕18周+3因“不良妊娠史”进行产前诊断。
例5：孕妇33岁，孕5产0。2011年孕10周胚胎停育1次，2017年生化妊娠1次，2018年孕10周自然流产1次后夫妻双方染色体核型分析未见明显异常，2019年超声提示左侧异位妊娠后保守治疗。2020年第5次自然受孕，孕早期血清学筛查21-三体风险值1/238，孕19周因超声提示“胎儿偏小2周”就诊。孕20周因“血清学筛查高风险，胎儿偏小2周，复发性流产史”进行产前诊断。
染色体端粒缺失+重复的结果，结合孕妇的不良妊娠史，高度怀疑5对夫妻均有一方携带隐匿性平衡易位，结果显示5对夫妻均有一方为隐匿性平衡易位携带者。
综上
1.如果流产、引产、死胎等组织的基因检测提示同时存在染色体缺失和重复，其父母一方存在染色体平衡易位可能性大，约30%～50%。
2.平衡易位携带者产生正常/平衡易位配子的实际概率远高于理论值。
因此无论自然受孕还是PGT受孕，平衡易位携带者均有机会生育健康子代。
Tian等(2024)对2,924例欲行PGT受孕的相互易位携带者进行13,378枚胚胎检测，发现正常/平衡易位的胚胎数为3,846枚，基因组平衡的胚胎概率28.75%；再检索相关文献统计后发现，正常/平衡易位的胚胎概率为26.96%(7,953/29,495)。
携带者为男性，产生的正常/平衡易位的胚胎概率稍微高于携带者为女性的情况
3.需重视流产、引产、死胎等组织样本的保存与基因检测，有再生育需求的夫妇，建议基因检测，从而为再次妊娠咨询及产前诊断提供依据。
如果遇到上述情况，可供夫妇选择的检测技术有：染色体核型(几百元)、FISH(10002000)、分子核型(4000)、OGM(70008000)、WGS(60007000)，看家庭经济情况，选择相应的检测技术。
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关于参考文献：
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