靶向α核素疗法：癌症治疗的新希望
靶向α核素疗法：癌症治疗的新希望
近年来，核药已成为抗癌治疗领域的焦点，吸引了众多大型制药公司进行战略布局。过去一年中，这些公司通过收购新兴企业来强化核药研发，总交易金额接近100亿美元。例如，诺华（Novartis）在今年5月以超过17亿美元的价格收购了专注于放射性配体疗法（RLT）的Mariana Oncology，以增强其RLT领域的产品线。阿斯利康（AstraZeneca）在3月以超过20亿美元的价格收购了Fusion Pharmaceuticals，从而获得了基于锕（actinium）和靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射偶联药物及其研发设施。此外，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）在2月以近41亿美元的价格收购了RayzeBio，获取了针对生长抑素受体（SSTR）的放射性靶向疗法和核药制造技术。这些并购反映了制药行业对核药未来潜力的坚定信心。
Sanofi入局：212Pb靶向疗法的战略合作
诺菲（Sanofi）近日宣布与RadioMedix和Orano Med达成总额约3.2亿欧元的独家许可协议，以共同开发基于同位素212Pb的放射性配体疗法（RLT）用于癌症治疗。此次合作主要聚焦于后期临床项目AlphaMedix（212Pb-DOTAMTATE），该项目目前正在评估用于治疗无法切除或转移性、进展性生长抑素受体表达的神经内分泌肿瘤（NET）成年患者的效果。
AlphaMedix的治疗潜力
AlphaMedix是一种基于α粒子的靶向疗法（TAT），由212Pb标记的生长抑素受体靶向肽复合物组成，可在患者体内释放α粒子以攻击肿瘤。美国FDA于2024年2月授予AlphaMedix突破性疗法认定（BTD），这为其治疗未接受过肽受体放射性疗法的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）患者铺平了商业化铺道路。
合作协议的财务条款
根据协议条款，Sanofi将负责AlphaMedix的全球商业化，RadioMedix和Orano Med将获得1亿欧元的预付款及最高2.2亿欧元的销售里程碑费用，合计达3.2亿欧元（约合人民币25.1亿），并有资格获得分层特许权使用费。
市场前景与挑战
尽管AlphaMedix已获得了FDA的突破性疗法认定，但其成功上市仍存在不确定性。Sanofi在交易安排上的谨慎态度，反映了其对产品在Ⅱ期临床阶段的相对风险评估。随着临床研究的深入和监管审批的进展，AlphaMedix有潜力成为NETs治疗领域的重要药物，为Sanofi带来新的增长动力，并为患者提供新的治疗选择。
全球靶向α疗法现状与研究进展
目前，全球唯一获批的靶向α疗法是拜耳的多菲戈®（氯化镭[223Ra]注射液）。相比于β粒子，α粒子具有更强的肿瘤杀伤能力，能够有效地造成DNA双链断裂，其短射程意味着对正常组织的损伤较小。此外，α粒子即使在低氧环境下也能杀伤肿瘤组织，并且易于防护，从而降低了医院的管理难度。随着临床对放射性治疗中α粒子的兴趣增加，预计在未来10年内，225Ac、212Pb和211At将成为关键的同位素，有潜力进入市场。
α疗法的研究焦点与挑战
早期关于靶向α核素疗法的研究主要集中在评估免疫偶联物螯合单个α核素的治疗性能。然而，近年来，能在衰变链中发射多个α粒子的放射性核素（如225Ac和227Th）受到越来越多的关注。这种设计相当于在生物体内提高α核素的递送剂量。
尽管临床前和临床研究展示了这些α核素偶联物的治疗益处，但仍存在诸多挑战。例如，复合物的药代动力学和稳定性，以及反冲核的分布问题。在α衰变过程中，反冲核可能会断裂核素与配体之间的化学键，导致游离放射性同位素和金属（尤其是f区过渡元素如镧系和锕系）对生物受体的高结合亲和力，从而引起内源性螯合和在组织中的沉积。这种内部污染可能导致金属和放射性毒性，破坏多种生物反应过程。
α核素的未来方向
为了解决这些问题，最小化反冲核的释放是扩大靶向α核素治疗在转移性耐药患者中应用的关键步骤。虽然新配体的设计可能无法完全解决反冲子体的问题（因为螯合剂需要承受的能量过大），但最新的纳米制剂技术已显示出增强反冲子体保留能力的潜力。这些进展为未来靶向α核素疗法的临床应用铺平了道路，并为癌症治疗提供了新的可能性。
医用靶向α核素
1.镭-223（223Ra）
镭-223是首个获得FDA批准用于治疗癌症的α核素，其半衰期为11.4天，通常通过227Ac发生器制备。在衰变过程中，它发射4个α粒子和2个β粒子。虽然多次α衰变增强了细胞毒性，但也带来了放射性标记的挑战。主要缺点是伴随氡气的生成，可能对呼吸系统造成辐射损伤。
2.锕-225（225Ac）
225Ac的半衰期为10天，在衰变过程中产生6个反冲核并稳定于209Bi，能够产生每个α粒子能量在5.8-8.4 MeV之间。与223Ra相比，225Ac不发射高能γ辐射，且允许集中生产与配送。尽管目前由于缺乏合适的螯合配体，其应用受到限制。
3.钍-227（227Th）
钍-227的半衰期为18.7天，通过α衰变生成223Ra，在衰变链中发射5个α粒子，有助于增加肿瘤组织的辐射剂量。类似于225Ac，227Th的应用也受到螯合剂承受高反冲能量的限制。
4.铋-212（212Bi）和铋-213（213Bi）
212Bi的半衰期为60.55分钟，通过两种衰变路径生成208Pb，其短半衰期使得放射性标记和样品制备变得复杂。最新的224Ra发生器可同时高产212Pb和212Bi。213Bi的半衰期为45.6分钟，可用于225Ac和213Bi发生器。尽管短半衰期限制了其临床应用，但其衰变链产生的高能γ辐射可用于肿瘤成像。
5.铅-212（212Pb）
212Pb的半衰期为10.6小时，通过228Th衰变获得。其β衰变可产生医用212Bi，延长了其临床应用潜力。研究表明，212Pb和225Ac在生物有效性方面相似，212Pb也成为Sanofi合作项目AlphaMedix的重点。
6.砹-211（211At）
211At是天然存在的最重卤素之一，半衰期为7.2小时，适合用于靶向α治疗，其辐射能量主要来自α衰变。211At的放射性标记依赖于与锡基衍生物、碘盐或硼衍生物的反应。尽管具有优良的放射学性质，其应用仍受到供应和利用率的限制。
靶向α核素治疗被认为是一种前景广阔的肿瘤治疗方法，具有更高的治疗效果和较低的副作用。尽管在剂量确认和器官脱靶毒性方面仍存在不确定性，但在临床前和临床研究中已经取得了积极成果。
磐美迪控股作为一家全球核医学产、学、研、诊、疗一体化的创新企业，致力于技术和工艺的创新发展。公司计划未来进一步拓展如Ac-225和Ge-68等医用同位素的应用领域，为放射性药物的开发提供从原料到成品，从研究到放大以及商业化级别生产的全流程解决方案，构建从同位素生产、核心装备研发、核药RXO、新一代诊断设备到AI+TAT的核医药全流程技术体系平台。在加强放射性药物研发力量的同时，推进世界先进技术临床转化与应用，为科学研究和医疗健康贡献磐美迪力量。