许钟镐教授：免疫抑制治疗下的肾脏疾病感染风险与评估

许钟镐教授：免疫抑制治疗下的肾脏疾病感染风险与评估

免疫介导的肾小球疾病是终末期肾病（ESRD）的主要原因之一，目前主要使用糖皮质激素、免疫抑制剂及新型生物制剂治疗。肾移植是治疗ESRD的有效手段，术后需长期，大量应用免疫抑制剂。免疫抑制治疗过程中常诱发感染，因此有必要对免疫抑制治疗下感染风险进行有效监控、评估和管理。

免疫抑制治疗下的肾脏疾病感染风险概述

肾病领域常用的免疫抑制剂包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、来氟米特、吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素、甲氨蝶呤等。肾脏病常用免疫抑制剂种类及作用靶点见图1。

免疫抑制治疗可以抑制细胞免疫、体液免疫、补体调节和炎性反应等，但同时也会带来细菌感染（耐药株感染）、结核菌感染（血行播散）、机会菌感染（卡式肺孢子虫和奴卡菌）、病毒感染（HBV、EB病毒、巨细胞病毒、BK病毒、疱疹病毒等）、真菌感染（曲霉菌、酵母菌）等风险。

严重感染常发生于初治的头3个月内或长期滥用强免疫抑制治疗后。病毒感染很常见，尤应警惕巨细胞病毒感染所致肺炎。肺孢子菌感染最危险，其所致肺炎常危及生命。老年、肾功能不全、长期滥用免疫抑制剂、CD4 T细胞低下的病人更易发生。

免疫抑制治疗下的肾脏病HBV再激活风险、评估与抗病毒治疗

慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）中，HBV再激活定义：HBsAg阳性/抗-HBc阳性，或HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者接受免疫抑制治疗或化学治疗时，HBV DNA较基线升高≥2logIU/ml，或基线HBV DNA阴性者转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性。

携带HBV的患者在接受免疫抑制治疗后出现的HBV再激活可导致急慢性肝脏衰竭甚至死亡。无论HBsAg阳性患者，还是HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，接受免疫抑制治疗后均存在较高的HBV再激活风险（表1）。

免疫抑制剂分为低、中、高风险3类HBV再激活药物。高风险药物：HBV再激活率预期＞10%，中风险药物：HBV再激活率预期1%-10%，低风险药物：HBV再激活率预期＜1%。HBV再激活的药物风险分类见表2。

表2.HBV再激活的药物风险分类

免疫抑制治疗HBV再激活启动抗病毒治疗分为以下3种情况：

1. 立即进行预防性核苷类似物（NA）治疗的人群：①高风险组，所有HBsAg阳性或HBsAg阴性但抗-HBc阳性的患者；②中风险组，所有HBsAg阳性和抗-HBc阳性且伴有晚期肝纤维化/肝硬化患者。

2. 必须进行预防性NA治疗的人群：低风险组，所有HBsAg阳性或HBsAg阴性但抗-HBc阳性且伴有晚期肝纤维化/肝硬化的患者。

3. 完成免疫抑制治疗后6个月考虑NA停药时机：①HBsAg阳性、无晚期肝纤维化/肝硬化的患者；②NA治疗前HBV DNA低载量（＜2000IU/mL）的HBsAg阳性患者；③维持HBsAg阴性但抗-HBc阳性的患者。

预防给药方面，肾脏病应用免疫抑制剂时：①HBsAg阳性、抗HBc阳性患者，需NA抗病毒治疗，在免疫抑制治疗结束后，应继续NA治疗6-12个月。②HBsAg阴性，但抗-HBc阳性患者，拟应用B细胞单克隆抗体时，需NA抗病毒治疗。③对于应用B细胞单克隆抗体的患者，在免疫抑制治疗结束后至少18个月后方可考虑停用NA。④NA停用后可能会出现HBV复发，甚至病情恶化，应随访12个月，期间每1-3月监测HBV-DNA。⑤NA优选恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯和富马酸丙酚替诺福韦。

免疫抑制治疗HBV再激活管理流程见图2。

肾脏病免疫抑制治疗的结核菌感染风险与评估

我国结核年发病人数约为130万，慢性肾脏病（CKD）患者比普通人患结核的风险高6.9-52.5倍。免疫抑制剂治疗更易感染结核，免疫抑制剂使用6个月内出现结核感染的症状和体征，可能提示潜伏性结核再激活。

接受免疫治疗的患者需在用药前进行结核病筛查，包括：

• 胸部X线片或CT：主要用于筛查肺部结核病变及部分纵膈淋巴结核。
• 结核菌素皮肤试验（TST）：已广泛应用于结核潜伏感染的筛查。对于TST硬结≥10mm的患者，应给予警惕。
• T细胞γ干扰素释放试验：包括T细胞酶联免疫斑点法（T-SPOT）、γ干扰素释放试验(QFI-GIT)。

肾脏病免疫抑制治疗可对结核潜伏感染（LTBI）患者应考虑预防性抗结核治疗，方案包括：

• 异烟肼0.3g/d，利福平0.45g/d，连续治疗6个月。
• 异烟肼0.6g，每周2次，利福喷丁0.6g，每周2次，连续治疗6个月。

肾脏病免疫抑制治疗下的肺孢子菌肺炎防治

肺孢子菌是一种非典型机会性真菌，可在免疫缺陷患者中引起危及生命的肺孢子菌肺炎（PCP）。感染的危险因素包括各种原因引起的细胞免疫缺陷。

治疗首选复方新诺明，疗程21天。接受RTX治疗的患者应进行卡氏肺孢子菌的预防。建议在RTX治疗开始后6个月内使用低剂量磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（新诺明）或其他替代药物以预防PCP。对于反复RTX治疗、存在基础肺部疾病或需要持续性免疫抑制或糖皮质激素治疗的患者，可能需要延长预防性抗感染治疗的时间。

对于特发性膜性肾病患者，激素 环磷酰胺相较于激素 他克莫司的上呼吸道感染发病率显著增加；在接受激素 苯丁酸氮芥的特发性膜性肾病患者中感染仍是最常见的并发症，其中肺孢子菌肺炎发病率10.5%。对疑似患者积极评估并治疗，有助于改善此类患者的预后。

其他病原体方面：巨细胞病毒（CMV）是一种DNA病毒；免疫功能正常个体的CMV感染多无症状，免疫功能下降个体CMV可重新激活致病，出现组织侵袭性感染。CMV感染是移植肾失功的独立危险因素。CMV肺炎是免疫抑制宿主最常见和最具致死性的病毒性肺炎。CMV肺炎一线治疗为静脉用更昔洛韦，二线治疗药物可选择膦甲酸钠。目前尚无应用免疫抑制对非移植患者进行预防性抗病毒治疗的推荐。

艰难梭菌是一种厌氧、孢子形成、革兰氏阳性细菌，感染主要累及肠道。感染的危险因素包括近期抗生素暴露、低血清白蛋白、年龄>65岁、抑酸药物和住院治疗；移植特异性风险包括抗胸腺细胞球蛋白诱导和低丙种球蛋白血症。采用口服万古霉素或非达霉素进行初步治疗。对于暴发性病例，推荐使用大剂量口服万古霉素联合静脉注射甲硝唑，并考虑手术干预。贝洛妥昔单抗（一种抗毒素B的人单克隆抗体）可考虑用于艰难梭菌感染复发风险较高的实体器官移植受者。多次复发应考虑粪便微生物群移植。

肾脏病应用免疫抑制治疗继发感染的特点

好发部位

接受免疫抑制治疗的原发性肾病综合征患者中，最常见的感染部位为上呼吸道（52%），其次是尿路感染（25%）和肺炎（20%），蜂窝织炎（7%）；接受较高年度累积剂量类固醇（CDS）的患者感染率更高；同时接受初级（糖皮质激素）和二级免疫抑制（其他免疫抑制剂）治疗者感染率为100%。

尿路感染是肾移植受者最常见的感染，发病率达780%。而合并UTI与肾移植受者的死亡率增加（1.41倍3.5倍），以及移植物失功增加（1.29倍~3.6倍）相关；另外其他并发症如急性细胞性排异反应增加有关。

免疫抑制患者继发肺部感染的特征

免疫抑制患者肺部感染常表现出一些与常人肺部感染不同的临床特征：①起病缓急差异极大，可以比较隐匿，也可突发起病，呈暴发经过，很快发展至极期或发生呼吸衰竭。②临床表现不典型，并且与基础疾病重叠，相互掩盖，易被忽略。③混合性感染相对较常见，约占10%。④免疫抑制患者的感染需警惕机会性感染。⑤病情常进展迅速，易全身播散，预后差。

肾脏病应用免疫抑制治疗患者的免疫功能评估

密切观察患者免疫功能变化

细胞免疫指标:免疫抑制过程中淋巴细胞总数应>600/μl，CD4 细胞应>200/μl。

体液免疫指标:血清IgG水平；应用生物制剂，RTX治疗期间建议低丙种球蛋白血症患者同时应用RTX和免疫球蛋白治疗。

密切临床观察，及时发现感染，密切观察患者免疫功能变化

• 甲泼尼龙冲击治疗时应天天查口腔黏膜，注意口腔卫生，必要时使用碳酸氢钠漱口液漱口。
• 应用激素等免疫抑制剂时，特别是老年人，应定期复查肺部影像学检查。
• 患者一旦发烧原因不清时要全面检查，包括血清降钙素原（细菌）、γ干扰素释放实验（结核）、G及GM试验（霉菌）、病毒抗体。
• 寒战、高热患者应及时做血培养（连续抽血送培养）、必要时mNGS检查。

肾脏病免疫抑制治疗预防感染的措施

1. 疫苗接种：启动免疫抑制前建议疫苗接种，包括灭活疫苗肺炎球菌、流感和乙肝疫苗，但应避免活疫苗。
2. 感染筛查：HBV（HBsAg、抗-HBc）、HCV（抗-HCV抗体）、HIV（抗HIV抗体±HIV p24抗原）、潜伏性结核病（胸部x光片、结核菌素皮试、干扰素-γ释放化验）。
3. 应用免疫抑制不要治疗过度，掌握好适应证。CNI类药物监测血药浓度，免疫抑制治疗过程中监测感染等不良反应。膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化症治疗以减少蛋白尿为目标，不追求完全缓解。

小 结

肾脏病免疫抑制治疗是一把双刃剑，免疫抑制剂及生物制剂在缓解肾脏病的同时，可能诱发或加重感染。免疫抑制治疗前做好相关感染筛查及相关疫苗接种，治疗过程中需密切观测相关感染指标变化、患者免疫功能变化。依据询证医学、指南合理应用免疫抑制抑制剂及生物制剂，治疗过程中需防范HBV再激活、结核感染、机会菌感染、病毒性肺炎等感染性疾病。

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