微生物越来越耐药，科学家的应对之策是？ |《自然》长文

微生物越来越耐药，科学家的应对之策是？ |《自然》长文

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1.

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人类陷入了一场与微生物之间的军备竞赛，但科学家们正在追求多样化的方法，以保持人类阵营领先一步，或缓和两者间的竞争。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （MRSA） 是因抗生素耐药性而变得更为致命的多种病原体之一。来源：Biomedical Imaging Unit, Southampton General Hospital/Science Photo Library

Johan Paulsson对抗生素的研究兴趣始于2021年8月，当时他出现了身体疼痛和恶心等症状。他的病情很快进展为全身性血液感染，于是他被送进了急诊室。“事情出得很急。”Paulsson 回忆道。他在医院住了一个星期，期间他的多个器官开始衰竭。虽然他对当时的记忆很模糊，但他记得医生接连尝试了三种不同的抗生素，才找到最终能让他病情好转的药物。

Paulsson是美国哈佛大学医学院的微生物学生物物理学家。即使在神志不清的时候，他对医生确定不了引发这些神秘感染的微生物仍感到颇为震惊。医生们当时做了一些猜测，并检测了其血液中可能的致病菌的基因。但是任何一种检测都无法查出全部的细菌感染。一些检测甚至直到Paulsson病情好转几周后才出结果。即便如此，这些检测均未能证实他此次严重的感染到底是何种病原体所致。

Paulsson认为他正在研发的一些用于微生物研究的检测工具可能对此有所帮助。于是他在离开医院的那天就联系了同事想办法。最后他们推动了一个价值1.04亿美元的研究项目，目标高屋建瓴：进一步了解细菌如何逃避药物杀伤，开发新的候选抗生素，并以有效且经济的方式对感染和抗菌药物耐药性进行诊断。这个项目名为“通过变革性解决方法战胜抗生素耐药性（DARTS）”，于2023年启动，是美国卫生高级研究计划署（ARPA-H）的首批重大研究举措之一。

近一个世纪以前青霉素被发现，随后涌现了一批源自土壤微生物（特别是放线菌）的抗生素。这些药物曾一度帮助人类与细菌感染作战。

但这个宝库很快开始枯竭，后来能从微生物中发现的抗菌化合物种类越来越少。与此同时，细菌对目前正在使用的抗菌药物也产生了耐药性。现如今，大多数新型抗生素仅仅是某一已知抗生素的变体，在细菌对其耐药出现之前只能使用几年——这不仅限制了药物的疗效，而且使得制药公司研发抗生素得不偿失。“我们必须不停奔跑，只为留在原地。”美国东北大学的微生物学家Kim Lewis说。

香港大学的化学生物学家孙红哲认为在他所在的地区，“预计下一次传染病大流行很可能是抗生素耐药性危机”。事实上，一场全球性危机已然发生。根据《柳叶刀》发表的一项研究，2019年全球约有127万人死于耐药菌感染，使得耐药菌感染成为一大主要死亡原因[1]。根据英国政府2014年委派的一个专家组的数据，到2050年，这样的感染每年可能造成多达1000万人死亡[2]。

Paulsson、Lewis和Sun等人试图让人类在对抗致病菌的军备竞赛中重获优势。一些科学家旨在利用人工智能（AI）和其他方法加快研发新型抗生素，或帮助抗生素更好发挥作用的辅助分子。其他一些科学家则希望减缓抗生素耐药性在微生物中的出现和传播速度。

研究人员目前持乐观态度，认为多措并举可以帮助扭转局势（见“创新差距”）。《自然》在本文中介绍了科学家们目前采用的五种策略。“我们可能正在进入一个新的时代，发现新型抗生素的速度能快过细菌耐药性的进化。”加拿大麦克马斯特大学的微生物学家Jonathan Stokes说。

来源: WHO.2023 Antibacterial Agents in Clinical and Preclinical Development(2024).

天然产物

微生物中仍然存在许多尚未被科学家利用的天然抗菌分子。例如，研究人员以往在检测放线菌源性化合物时主要寻找的是广谱抗生素，而这样可能就会漏掉一些抗菌谱较窄的分子。现在Lewis团队则抓住了这一机会。

例如目前一般用广谱抗生素来治疗莱姆病，但这类抗生素会损害人体的健康微生物组，并促使细菌产生耐药性。引起莱姆病的病原体是伯氏疏螺旋体（Borreliella burgdorferi），当Lewis小组寻找可以特异性杀死该病原体的放线菌源性化合物时，他们重新发现了一种名叫潮霉素A的药物。礼来制药公司的研究人员曾于1953年首次注意到了该药物，它会干扰细胞内制造蛋白质的细胞器——核糖体[3]。但该药物以往不算有效，因为大多数微生物不摄入它。然而，伯氏疏螺旋体具有一种独特的表面蛋白，可以使潮霉素A进入螺旋体[4]。Lewis说，该药物现在正由美国加利福尼亚州的 Flightpath Biosciences公司开发，相关的早期临床试验也正在进行中。

历史上看，微生物学家一直在少数几种容易在实验室培养的细菌的产物中找寻抗生素，这也意味着很多其他化合物可能被忽略了。Lewis及其合作者曾首次发明了一种新方法用以培养某些较难培养的微生物，利用这一方法他们发现了一种称为teixobactin的抗生素[5]。该药物可以粘附在细菌细胞壁的前体分子上，阻止它们组装[6]。

Lewis与他人共同创立了一家名为Novobiotic的公司，该公司位于美国剑桥市，旨在从过往被认为不可培养的菌种中研发teixobactin和其他抗生素。Lewis说，Teixobactin正在动物体内进行最终的毒性检测试验，可能很快就会进入人体试验阶段。

而就他后续工作而言，Lewis正在领导DARTS的药物发现部门，该部门立足于Paulsson等人研发的微流体芯片技术。该芯片所包含的数百万个可容纳细菌的微通道，全部集成在一个约2.5厘米见方的设备上。Lewis说，通过将其与强大的自动显微镜相结合，研究人员可以观察单个病原微生物的生长和分裂，而且可以将这些病原微生物与可能产生抗生素、从而削弱或杀死病原的土壤细菌放在一起。

这项技术有望大大缩短识别可供后续开发的抗生素的时间。“这种方法可以让我们快上十倍。”Paulsson说。

AI带来的希望

一些科学家正在将筛选抗菌药物的工作交给AI。“我认为AI能真正加速整个过程。”美国宾夕法尼亚大学的生物工程师César de la Fuente说。

许多动物蛋白具有抗菌活性，这一点正是de la Fuente所希望利用的。他利用AI来识别短链蛋白或肽，来自于现代人类和已灭绝的人类，以及其他已灭绝的动物（包括长毛猛犸象和巨型麋鹿）[7-9]。布罗德研究所的分子微生物生物学家Roby Bhattacharyya推测，相较于现代生物的抗菌肽，针对已灭绝生物抗菌肽的耐药性可能需要更长的时间才会出现，因为远古时期抗菌肽所带来的进化压力现已消失。

但美国麻省理工学院的生物工程师Jim Collins担心，由于肽的分子体积太大，可能很难将肽改造为便于使用的药物。与之相反，Collins和他以前的博士后研究员Stokes利用AI来发现具有抗菌潜力的小分子。他们已经取得了一些成功，并在美国波士顿共同创立了一家名为Phare Bio的公司，以进一步实现其想法。

研究人员使用抗生素和微生物之间的真实互作实验的数据来训练他们的算法，以预测数千万种已知化学分子中哪些可能杀死细菌。Stokes说，AI远非完美，但它足以将候选分子范围缩小到数百种化合物，这样小的数量能让科学家在实验室中对其逐一作进一步测试。

这种方法使该团队得以率先发现了halicin，一种原本考虑用于治疗糖尿病的化合物。Halicin可以干扰质子跨微生物膜的产能运动。在实验室中，它成功治愈了感染鲍曼不动杆菌（一种可感染肺部、伤口、血液和泌尿道的病原体）和艰难梭菌（一种可导致结肠感染的病原体）的小鼠[10]。研究人员还用AI发现了一种名为abaucin的化合物，这种化合物对鲍曼不动杆菌有特异性疗效[11]。

现在，该团队已经从使用预测性AI（在现有分子中进行选择）转为使用生成式AI（可以设计出全新的、可能有用的物质）。该团队已经开始合成和测试其中的一些分子[12]。“这些分子是我们迄今为止用过的最佳化合物。”Phare Bio的首席执行官兼总裁Akhila Kosaraju说。在AI的帮助下，她预测该团队可以发明出多种抗生素，从而将产生耐药性所需的时间延长到五年以上。

组合式疗法

另一种选择是鸡尾酒疗法，即同时使用多种药物攻击微生物。这其实算不上是全新的技术：这项技术已经被用于控制如结核菌感染等疾病。Nassos Typas是德国海德堡欧洲分子生物学实验室的系统生物学家和微生物学家，他说，在找到新型药物组合这一方面仍存在很大的潜力。他说，某两种药物之间可能发挥协同作用，同时使用两种药物甚至可能阻止对其中任一产生耐药性。

鸡尾酒疗法还可以纳入本身不能杀灭微生物，但能增进抗生素杀伤效果的分子。英国布鲁内尔大学的微生物学家Ronan McCarthy表示，目前一大最有希望的方法便是干扰细菌间交流或聚集的能力。各类微生物可以共同分泌出粘稠的生物膜，从而使它们更难被杀死。虽然干扰这一过程可能无法直接杀死微生物，但能让抗生素甚至免疫细胞接触到微生物并消灭它们。McCarthy和他的同事发现，山奈酚（一种发现于草莓中的化合物）可以干扰鲍曼不动杆菌生成生物膜，从而使其对仅达到亚致死剂量的名为粘菌素的抗生素敏感[13]。

免疫系统的辅助

新型抗生素和辅助分子可以加速抗菌药物竞争优势，但研究人员也在寻找减缓微生物中耐药性传播的方法。其中一种可能的方法是改进临床上的抗感染治疗，从而减少抗生素的需求总量。

英国爱丁堡大学的免疫学家David Dockrell指出，大多数时候，免疫系统都是在没有外来帮助的情况下应对病原体。Dockrell说，当身体的响应（例如炎症）出错时就会导致疾病。

而这也意味着，如果医生能够“重新校准”免疫反应，他们就可以恢复机体应对微生物的能力。这就跟给COVID-19患者开具抑炎的类固醇处方的用药理念同出一辙。

在英国医学研究委员会的资助下，Dockrell在2016年2022年间领导了一个由30个团队组成的研究联盟，来研究这种增强免疫的方法以减少抗生素使用。例如，英国纽卡斯尔大学的科学家此前发现，当人们在使用呼吸机后患上肺炎时，他们的白细胞吞噬微生物的能力通常会降低[14]。研究人员们正在对一种名为GM-CSF的天然免疫调节剂进行测试，观察其是否可以改进这些活性不佳的吞噬细胞。他们发现在部分患者中这办法确实有用[15]。

如果这种治疗导致抗生素的使用减少，它们也会减少微生物产生耐药性的压力。

高效诊断

对感染病因快速而准确的诊断、以及确定对其敏感的抗生素，也可以减少抗生素的使用、并减缓耐药性的发展。“实际上，我们很少遇到完全无法治疗的病原体。”Bhattacharyya说，他同时也是美国麻省总院的传染病医生和DARTS项目的合作者。但是，正如Paulsson所经历的那样，当人们病得很重时，医生来不及等待检查结果，就会给病人开具广谱抗生素，或尝试多种药物直至治疗起效。然而，用无效的药物进行尝试也会加速耐药性的发展。

利用Paulsson的微流体以及显微成像技术，DARTS团队的研究可以聚焦到单个微生物的状态（例如健康、病态或分裂中）以及其对治疗的反应，ARPA-H的项目经理Paul Sheehan说。Sheehan还说，他们的目标是利用血液样本在1小时内得出感染诊断和抗生素耐药谱，这将称得上是“一个奇迹”。Paulsson团队则认为他们可以把时间缩短到10分钟内。

一项在瑞典开发的类似技术在今年6月获得了抗菌素耐药性方面价值800万英镑（1000万美元）的“经度奖”。它可以辨别尿路感染是细菌性还是病毒性的，且对于细菌性感染能进一步分辨出哪种抗生素最有可能起效——只需大约45分钟。

随着科学家们学会快速开发新型抗生素的方法，诊断方法和免疫调节剂将有望捍卫人类健康，使这场病原体和人类之间的比赛向着有利医患的方向倾斜。诸如疫苗以及基于噬菌体（一类攻击微生物的病毒）的治疗等方法也正在开发中。

“现在我们需要不止一种方法”，德克萨斯大学奥斯汀分校的微生物学家Despoina Mavridou说道。“我们需要的方法不止10种，甚至不止100种。”

参考文献：

1. Antimicrobial Resistance Collaborators. Lancet 399, 629–655 (2022).
2. Review on Antimicrobial Resistance.Antimicrobial Resistance: Tackling a Crisis for the Health and Wealth of Nations(RAR, 2014).
3. Pittenger, R. C.et al. Antibiot. Chemother.3, 1268–1278 (1953).
4. Leimer, N.et al. Cell184, 5405–5418 (2021).
5. Ling, L. L.et al. Nature517, 455–459 (2015).
6. Shukla, R.et al. Nature608, 390–396 (2022).
7. Torres, M. D. T.et al. Nature Biomed. Eng.6, 67–75 (2022).
8. Maasch, J. R. M. A., Torres, M. D. T., Melo, M. C. R. & de la Fuente-Nunez, C.Cell Host Microbe31, 1260–1274 (2023).
9. Wan, F., Torres, M. D. T., Peng, J. & de la Fuente-Nunez, C.Nature Biomed. Eng.https://doi.org/10.1038/s41551-024-01201-x (2024).
10. Stokes, J. M.et al. Cell180, 688–702 (2020).
11. Liu, G.et al. Nature Chem. Biol.19, 1342–1350 (2023).
12. Swanson, K.et al. Nature Mach. Intell.6, 338–353 (2024).
13. Gadar, K.et al. Commun. Biol.6, 937 (2023).
14. Morris, A. C.et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med.180, 19–28 (2009).
15. Pinder, E. M. et al. Thorax 73, 918–925 (2018).

本文原文来自Nature