肾病靶向新药，III期临床显示强效稳定肾功能，安全性良好
肾病靶向新药，III期临床显示强效稳定肾功能，安全性良好
奥妥珠单抗是一种新型生物制剂，是全球首个人源化II型抗CD20单克隆抗体。近期，罗氏宣布其III期研究（REGENCY）达到主要终点，结果显示，奥妥珠单抗联合标准治疗狼疮肾炎，效果显著优于单独标准治疗。
追本溯源：B细胞是LN发病机制的核心
许多慢性肾病包括狼疮肾炎的核心发病机制是免疫复合物沉积导致肾损伤。而这个过程的始作俑者是免疫B细胞。
B细胞向浆细胞分化，因机体免疫不耐受而产生自身抗体，并结合自身抗原形成免疫复合物。这些免疫复合物沉积在肾脏内，并使炎性细胞聚集，导致肾损伤和炎症。
免疫B细胞是产生抗体的细胞前体，因此清除B细胞就能抑制抗体的产生、从而切断抗原抗体结合形成免疫复合物这个过程。
目前，免疫B细胞已经成为肾病药物研发的重点攻克对象。
图1 LN中导致肾脏损害的免疫致病途径和针对特定途径的新疗法
鼎力革新：奥妥珠单抗开启靶向B细胞治疗新时代
CD20是B细胞的特异性标志物。奥妥珠单抗通过特异性识别与结合B细胞表面的CD20，可以靶向杀死B细胞，来达到治疗肾脏疾病目的。
新生物制剂，疗效增强而副作用减少
与人鼠嵌合型、同样是CD20靶向药的利妥昔单抗不同的是，奥妥珠单抗是人源化Ⅱ型抗CD20单克隆抗体，结构上利用糖基化修饰去除了Fc片段上的岩藻糖基。
这种差异使奥妥珠单抗的直接细胞毒性、抗体介导的细胞毒性、抗体介导的细胞吞噬作用更强，对B细胞的杀伤力更大，且在体内有更长的持续作用时间。
并且，由于奥妥珠单抗可变区源自人，免疫原性更低，减少了药物的不良反应，提高患者对药物的耐受性。
已有研究发现，奥妥珠单抗在活动性狼疮肾炎、利妥昔单抗耐药膜性肾病患者中显示出良好效果。
部分膜性肾病专家经验，对于初次使用免疫抑制治疗的MN患者，使用奥妥珠单抗治疗12月有效率可高达90%以上；而其他免疫抑制方案治疗无效的患者，再使用奥妥珠单抗有效率仍可达85%。对于获得缓解的患者下次复发再使用一般还是有效的。
奥妥珠单抗作为全球首个人源化糖基化修饰的II型抗CD20单抗，目前在中国已上市，获批适应症是滤泡性淋巴瘤。
相较于I型抗CD20抗体，表现出诸多优势（表1）。
表1 相较于I型抗CD20抗体，奥妥珠单抗的优势
数据验证：奥妥珠单抗临床应用未来可期
奥妥珠单抗在狼疮肾炎中的应用进行了广泛探索，其II期临床研究(NOBILITY)探索了在III型或IV型LN患者的疗效。
图2 奥妥珠单抗II期NOBILITY研究设计
研究结果显示，在第52周和第104周，奥妥珠单抗治疗组实现完全肾脏缓解（CRR）的患者比例显著高于安慰剂组（分别为35% vs 23%，41% vs 23%）。
此外，研究还观察到奥妥珠单抗在104周治疗期间对实验室参数的积极影响：与安慰剂组相比，奥妥珠单抗组的C3、C4和eGFR水平显著提高并保持稳定，而抗dsDNA和尿蛋白肌酐比值（UPCR）水平则显著降低。
在B细胞清除方面，无论是常规流式细胞术（≤5个细胞/μL）还是高通量流式细胞术（测定低限0.4 cells/uL），均显示奥妥珠单抗能够快速且持久地清除B细胞，第52周时B细胞完全耗竭的患者比例超过80%。随着B细胞清除率的提高，患者实现CRR和改良的CRR（mCRR）的比例也相应增加。
在安全性方面，104周的随访期间，奥妥珠单抗的不良事件与安慰剂组相似，未发现新的安全问题。
图3 NOBILITY研究：奥妥珠单抗治疗组在104周肾脏缓解率持续优于安慰剂组
为了进一步了解奥妥珠单抗治疗是否可以改善长期肾脏结局，并减少糖皮质激素的使用，NOBILITY研究进行了一项事后分析。
结果显示，奥妥珠单抗显著降低肾脏不良结局风险60%，降低LN复发风险57%，以及首次出现肾小球滤过率（eGFR）下降30%和40%的风险分别降低了80%和91%。
与安慰剂组相比，接受奥妥珠单抗治疗的患者显示出更为缓慢的eGFR下降趋势，年化eGFR斜率改善了4.1 ml/min/1.73 m⊃2;/年。
在治疗76周时，接受奥妥珠单抗治疗的患者中，有38%的患者在每日泼尼松剂量不超过7.5mg的情况下达到了完全缓解（CRR），而安慰剂组的这一比例为16%（p<0.01）。
图4 NOBILITY研究事后分析：奥妥珠单抗可以稳定肾功能
奥妥珠单抗针对狼疮肾炎患者的三期临床研究REGENCY正在积极进行，该研究纳入250名III/IV±V型LN成人患者，随机分为奥妥珠单抗+MMF（吗替麦考酚酸酯）+糖皮质激素组、安慰剂+MMF（吗替麦考酚酸酯）+糖皮质激素组。
目前，REGENCY研究已经达到主要终点，证明在LN患者中，奥妥珠单抗+标准治疗优于单独标准治疗，没有发现新的安全信号，期待其完整数据的发布。
图5 奥妥珠单抗III期REGENCY研究设计
除狼疮性肾炎之外，奥妥珠单抗治疗膜性肾病、系统性红斑狼疮、儿童肾病综合征的三期临床研究也正在进行中。我们期待这些研究成果能够尽快公布，以进一步指导临床实践。
总结
奥妥珠单抗作为一种新型的B细胞靶向生物制剂，在LN治疗领域已展现出显著的治疗潜力。随着对其作用机制的进一步探索和临床试验的深入，我们期待奥妥珠单抗能够为肾病患者带来更多样化的治疗选项，改善患者生活质量。
本文原文来自澎湃