干细胞治疗糖尿病：未来可期！
干细胞治疗糖尿病：未来可期！
糖尿病是一种慢性代谢性疾病，病因主要是由于患者体内胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗导致机体出现高血糖症状。糖尿病主要分为1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)，迄今为止，全球近9%的人口患有糖尿病，预计到2045年患者人数将增至约7亿。糖尿病高血糖可引发多种急性或慢性并发症，糖尿病及其并发症对人类健康构成重大威胁，影响患者的生活质量和预期寿命。
无论是针对T1DM还是T2DM患者，当下主要的治疗方法都需要病患每天摄入外源性胰岛素，外源性胰岛素使用不当导致的无症状低血糖可能会造成患者死亡或昏迷。当前针对糖尿病的传统治疗药物存在较大局限性，仅能暂时改变血糖水平而无法从根本上治愈糖尿病。司美格鲁肽也一样，它是一种GLP-1类似物，以葡萄糖浓度依赖机制调控胰岛素和胰高血糖素的分泌水平，进而调控病患体内的血糖水平。还有一种方法，胰岛组织移植或胰腺移植，但由于供体短缺和免疫排斥风险的限制，这些疗法的应用受到极大的局限。
科学家研究发现，基于干细胞的疗法可能可以从根本上治愈糖尿病，例如由干细胞衍生的胰岛细胞移植或胰岛类器官移植、间充质干细胞/诱导多能干细胞治疗糖尿病等，这为该疾病提供了新思路和发展方向。
干细胞生成胰岛细胞
胰岛β细胞的再生和替代治疗被认为是治愈T1DM的有效途径，干细胞作为理想的种子细胞得到了广泛关注，目前可用于临床实践的多能干细胞(PSCs)有：胚胎干细胞(ESCs)、诱导多能干细胞(iPSCs)和成体干细胞(ASCs)。
胚胎干细胞(ESCs)衍生的胰岛细胞
ESCs是一类具有广泛分化潜能的干细胞，可以分化为人体各种细胞类型，包括治疗T1DM的胰岛细胞，以替代患者因自身免疫攻击而受损的胰岛细胞，从而恢复胰岛素的正常分泌。早在2006年，D'Amour等研究描述了通过hESCs分化得到的胰岛细胞，这些细胞在小鼠模型中表现出正常的胰岛功能。
诱导多能干细胞(iPSCs)衍生的胰岛细胞
iPSCs是一种特殊类型的干细胞，可以通过重新编程已经分化的细胞获得，具有分化为多种细胞类型的潜力，包括胰岛细胞，因此被视为一种可能用于治疗T1DM的潜在治疗方法。
成体干细胞(ASCs)衍生的胰岛细胞
ASCs是存在于成体组织中的干细胞，其功能包括修复和替换受损的细胞。与ESCs和iPSCs不同，ASCs具有一定的分化限制，通常只能分化为其来源组织的细胞类型，但它具有一些明显的优势。在T1DM治疗方面，ASCs可能从患者的体内组织中获得，如骨髓、脂肪组织或肝脏，然后通过适当的处理和培养，这些细胞可能被诱导分化为胰岛细胞，用于治疗T1DM。这种方法的优势之一是ASCs的获取相对容易，并且因为它们来自患者自身，减少了免疫排斥的风险。
干细胞生成胰岛类器官
从人干细胞高效分化为胰腺内分泌细胞的技术已较为成熟，这些分化而来的细胞能够在适宜的三维条件下自发形成直径约50至150微米的内分泌细胞簇(ECCs)。相较于单个内分泌细胞，ECCs表现出增强的目的基因表达和响应葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应，并且在移植到糖尿病动物体内后能够迅速恢复血糖水平至正常范围，延长生存期。
然而，胰岛类器官临床应用开发目前仍处于早期阶段，相比于人类原生胰岛组织器官，其存在两大局限性：内分泌细胞功能成熟度相对不高和血管系统缺乏。鉴于原生胰岛组织器官具有高度血管化的特性，胰岛类器官的临床高效应用关键在于实现高效的网络化血管系统，因为丰富的血液微循环系统有助于维持其内分泌细胞的功能与成熟。为了克服这一挑战，科学家们正通过深入研究胰岛器官生理学、干细胞生物学和组织工程技术，致力于生成具有功能性血管网络且内分泌功能成熟的胰岛类器官。
间充质干细胞(MSC)治疗糖尿病
MSC因其来源丰富、伦理争议低、感染风险低、增殖和分化能力强、免疫原性极低等特性使其在糖尿病治疗中具有独特的优势。研究表明，MSC是治疗糖尿病的一种创新且有效的策略，其可能的作用机制包括：(1)输注入机体后，可定向归巢至受损胰腺并通过局部营养供应和旁分泌因子释放起作用；(2)帮助逆转β细胞去分化状态，从而减轻β细胞功能障碍并保护胰岛β细胞；(3)促进胰岛β细胞再生；(4)分泌抗炎细胞因子并调节巨噬细胞表型，从而减少胰岛β细胞炎症；(5)在体内分化为胰岛素生成细胞。
诱导多能干细胞(iPSC)治疗糖尿病
iPSC衍生的功能性胰岛细胞，移植后可分泌胰岛素，重建血糖稳态，可能治疗甚至治愈T1DM。目前主要有两种途径通过iPSC获取胰岛β细胞：一种是胰腺组细胞(PP)移植，但PP细胞往往需要数月时间才能在体内分化出足量的胰岛β细胞，临床应用存在局限；另一种是体外分化产生大量可用的胰岛β细胞，临床进度靠前，但也存在β细胞功能不成熟、免疫原性以及体内存活率低等问题。
2022年，北京大学邓宏魁研究组、中国医学科学院/北京协和医学院彭小忠研究组和天津市第一中心医院沈中阳研究组合作在Nature Medicine发表的一篇研究中，利用人iPSC稳定、高效地制备了胰岛细胞，并在非人灵长类动物模型上验证了其治疗糖尿病的安全性和有效性。
2023年1月，北京大学邓宏魁研究组、中国医学科学院/北京协和医学院彭小忠研究组与瑞普晨创研发团队合作，开发了一个全新的胰岛移植策略 ——腹直肌前鞘下移植，有效支持人iPSC分化的胰岛细胞在体内存活、功能成熟以及功能长期维持，为除传统的肝门静脉或大网膜移植以外提供了更多的选择。
2023年7月，在获得国家卫生健康委干细胞临床研究备案的基础上，天津市第一中心医院与北京大学干细胞中心通力合作，成功完成国际首例1型糖尿病受试者化学重编程诱导多潜能干细胞(CiPSC)分化的胰岛样细胞移植手术。该治疗技术有望成为彻底治愈T1DM的理想方案。
国际上目前开展iPSC治疗糖尿病临床试验的公司主要是Vertex Pharmaceuticals。
Vertex开发的VX-880从iPSC出发，在体外将iPSC诱导成为胰岛β细胞，再通过细胞移植技术，将可以正常分泌胰岛素的胰岛β细胞移植到T1DM患者体内，以解决患者的胰岛素依赖，但需要长期免疫抑制治疗以保护胰岛细胞免受免疫排斥和自身的免疫攻击。VX880临床试验的第一位患者在第270天实现了脱离胰岛素， HbA1c从基线时的8.6%降至5.2%，除了要长期服用免疫抑制剂，基本上到达了临床治愈的程度。
2023年3月9日，Vertex宣布，美国FDA已批准其VX-264的新药临床试验申请(IND)。VX-264是一种干细胞衍生的、完全分化的胰岛细胞疗法，封装在免疫保护装置中，用于治疗T1DM，不需要使用免疫抑制剂。免疫抑制剂的危害在于长期服用导致的感染与肿瘤发生，所以VX-264相当于是VX-880的技术升级版。
2023年10月，VX-880公布了在I/II期临床试验取得了令人振奋的最新数据：三分之一的T1DM患者在接受Vertex药物治疗后达到了胰岛素独立！
虽然干细胞来源的胰岛素分泌细胞显示出治疗糖尿病的巨大前景，但这一领域仍然面临伦理争议、潜在形成肿瘤的风险以及如何提高移植后细胞的生存期、稳定性和安全性等问题。因此，继续开发更为安全有效的策略，如利用类器官技术构建三维立体的胰岛结构，并结合先进的免疫耐受手段，有望推动干细胞疗法在糖尿病治疗上取得更实质性的临床突破。
3D细胞培养技术
相较于分散的胰岛细胞，三维立体胰岛类器官在糖尿病治疗方面具有诸多优势。3D细胞培养是构建三维立体胰岛类器官结构的必备技术，利用多能干细胞、成体干细胞借助仪器设备与试剂，通过定向诱导与3D培养可形成三维立体的胰岛类器官。
基因编辑技术
临床试验显示，当体外经干细胞分化扩增而得的胰岛细胞被植入人体后，往往会引发免疫排斥反应，导致宿主免疫系统错误地攻击这些外来细胞，从而大幅降低疗法的有效持久性。为解决这一问题，传统胰岛细胞移植通常需要结合使用免疫抑制剂，例如Vertex Pharmaceuticals公司研发的基于同种异体干细胞衍生的胰岛细胞疗法，就必须配合免疫抑制治疗以保护移植细胞免遭免疫排斥。
然而，编辑技术公司CRISPR Therapeutics的VCTX210项目通过运用CRISPR基因编辑技术突破了这一局限。科研人员利用CRISPR基因编辑手段精确去除干细胞中那些可能导致T细胞识别并攻击移植细胞的相关基因，以此达到免疫逃逸的效果，确保移植细胞能够在患者体内安全存活且有效发挥作用，因此在接受VCTX210细胞产品移植治疗的患者身上，无需额外应用免疫抑制剂。此外，有研究表明，通过基因编辑技术插入免疫调控因子基因如PD-L1，也有助于减轻异种移植物面临的免疫排斥问题，延长干细胞药物的疗效。
细胞封装技术
细胞封装技术对于解决干细胞疗法免疫排斥和实现移植物长期存活问题提供了一种新的手段。研究人员将干细胞衍生的成熟β细胞封装在生物材料中(例如海藻酸盐衍生物)，可以在无免疫抑制的情况下将其植入糖尿病动物模型体内，保持细胞活性和功能，促进葡萄糖稳态恢复，并显著提高移植物存活率和疗效。
小结
近年来，干细胞治疗糖尿病的临床推进明显加速，不断证实了有效性和安全性。尽管采用干细胞替代方法治疗糖尿病仍然面临很多挑战，如高成本、免疫排斥、疗效的异质性以及安全性等，但相信随着技术的不断完善，在未来的发展中，干细胞治疗糖尿病会真正步入临床，改变糖尿病的治疗格局！
本文原文来自医麦客