ERS 2024最新研究：本瑞利珠单抗在EGPA治疗中的突破进展
ERS 2024最新研究：本瑞利珠单抗在EGPA治疗中的突破进展
嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）是一种罕见但严重的自身免疫性疾病，主要影响呼吸系统和多个器官。近年来，随着靶向治疗药物的研发，EGPA的治疗取得了重要进展。本文将介绍在2024年欧洲呼吸学会（ERS）年会上展示的最新研究，重点关注抗IL-5R单抗在EGPA治疗中的应用进展。
EGPA的疾病特征和治疗现状
EGPA是一种抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎，其特征为哮喘、嗜酸性粒细胞（EOS）增多和多个器官受累的肉芽肿或血管炎。随着病情进展，全身多系统均可受累并造成不可逆的器官损害[1]。因此，EGPA诊疗进展历来备受关注。
目前，口服糖皮质激素（OGCs）是EGPA的主要治疗药物，可添加免疫抑制剂和/或生物制剂来维持缓解并减少OGSs使用副作用[2]。
英国真实世界研究揭示EGPA治疗模式
本次ERS大会带来的一项英国的真实世界研究[2]，评估了EGPA的治疗模式。该研究共纳入486例EGPA患者，平均随访时间为5.4（SD 3.7）年。研究结果显示，超过86%的患者使用OGCs治疗，54%的患者使用免疫抑制剂治疗，仅有2.7%使用生物制剂进行治疗（图1）。这表明OGCs和免疫抑制剂仍然是英国最常见的EGPA疗法，而使用靶向EOS的生物制剂和新型免疫靶向疗法可能进一步减少OGCs的使用。
图1：使用不同治疗方法的患者比例
生物制剂带来EGPA治疗新希望
EGPA以EOS增多为特征，外周血EOS的比例常高于10%，EGPA患者诱导痰或支气管肺泡灌洗液中EOS的比例可高达25%以上[3]。由EOS介导的炎症反应在EGPA发病机制中起着重要作用[4-5]，因此，靶向EOS的药物可作为EGPA患者的治疗选择。在众多细胞因子中，IL-5对促进EOS的分化、增殖、募集和存活起主要作用[6]。
目前，靶向IL-5的美泊利珠单抗与靶向IL-5R的本瑞利珠单抗在EGPA治疗中展现出良好的应用前景，为EGPA患者带来了新希望。
MANDARA研究：本瑞利珠单抗与美泊利珠单抗的头对头比较
MANDARA研究是一项多中心、双盲、随机、主动对照的Ⅲ期非劣效性试验，作为首个针对复发性或难治性成人EGPA患者的生物制剂的头对头研究，旨在比较本瑞利珠单抗与美泊利珠单抗在疗效和安全性方面的差异[7]。本次ERS大会上，带来了多项MANDARA研究的亚组分析及事后分析结果，涵盖本瑞利珠单抗与美泊利珠单抗治疗对EGPA患者哮喘缓解、血清蛋白组学及痰EOS水平、ANCA水平等多方面的影响[8-10]。
哮喘缓解
本次ERS大会带来的一项MANDARA研究的事后分析结果显示[8]，本瑞利珠单抗组和美泊利珠单抗组的三组分哮喘缓解（无急性发作、无OGCs、ACQ-6＜1.5）达标率分别为33.6%和22.3%，本瑞利珠单抗组的四组分哮喘缓解（无急性发作、无OGCs、ACQ-6＜1.5、FEV1下降＜10%）达标率显著高于美泊利珠单抗组（28.0% vs. 12.4%，P=0.016，图2）。该研究结果表明，本瑞利珠单抗较美泊利珠单抗治疗EGPA患者达到哮喘临床缓解的患者比例更高。
图2：实现哮喘缓解的患者比例
血清蛋白组学
血清蛋白组学结果显示[9]，第4周时，本瑞利珠单抗治疗可调节与2型炎症、EOS存活和趋化等相关的通路，而美泊利珠单抗治疗组蛋白组学仅可观察到与基线相比的有限变化。第48周，本瑞利珠单抗治疗组的EOS和T2炎症相关通路上调。到第52周时，本瑞利珠单抗治疗组和美泊利珠单抗治疗组血清蛋白组学通路修饰相似（图3），但本瑞利珠单抗较美泊利珠单抗对6种与EOS活化和存活密切相关的蛋白质有更大程度的影响。
图3：与基线相比，蛋白组学的变化
此外，在本瑞利珠单抗治疗组中，PRG2（MBP1）和PRG3（MBP2）是研究结束时OGCs停药的预测指标。对于PRG2和PRG3基线水平较高的患者，使用本瑞利珠单抗，完全停用OGCs的几率是使用美泊利珠单抗的2.6倍。
痰EOS和ANCA水平
MANDARA研究的另一项亚组研究结果显示[10]，本瑞利珠单抗治疗组患者痰EOS减少至<2.3%的比例为86%，显著高于美泊利珠单抗治疗组（66%，P<0.01）。在基线时，两组的痰ANCA水平相当（美泊利珠单抗：44%，本瑞利珠单抗：43%）。治疗后，与基线相比，本瑞利珠单抗治疗显著降低了痰ANCA水平（P<0.05），痰ANCA阳性患者比例为28%。相比之下，与基线相比，美泊利珠单抗治疗组中痰ANCA阳性的患者比例有所增加（67%）。该研究结果表明，与美泊利珠单抗相比，本瑞利珠单抗在降低EGPA患者痰EOS和ANCA水平方面效果更佳。
总结
EGPA虽然是一种临床少见病，但属于系统性疾病，危害严重。近年来，靶向EGPA关键致病通路的生物制剂不断涌现，为EGPA的治疗带来了新的希望。本次ERS大会上公布的一系列研究，彰显了靶向IL-5R的本瑞利珠单抗在实现哮喘缓解及调节EGPA患者血清蛋白组学、痰EOS水平、ANCA水平中的治疗潜力及应用前景。期待未来有更多研究证据出炉，进一步证实本瑞利珠单抗在EGPA治疗中的疗效。
参考文献
[1]广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心, 等. 嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病诊疗中国专家共识[J] . 中华医学杂志, 2022, 102(1) : 21-35.
[2]S. Siddiqui, et al. Treatment patterns for eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA): a retrospective observational cohort study in England. ERS 2024. Poster ID 730.
[3]嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识编写组. 嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志,2018,41(7):514-521.
[4]Furuta S, et al. Update on eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Allergol Int. 2019 Oct;68(4):430-436.
[5]Koike H, et al. In vivo visualization of eosinophil secretion in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: An ultrastructural study. Allergol Int. 2022 Jul;71(3):373-382.
[6]Takatsu K, Nakajima H. IL-5 and eosinophilia. Curr Opin Immunol. 2008 Jun;20(3):288-94.
[7]Wechsler ME, et al. Benralizumab versus Mepolizumab for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. N Engl J Med. 2024 Mar 7;390(10):911-921.
[8]A. Bourdin, et al. Asthma remission in patients with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) following treatment with benralizumab or mepolizumab. ERS 2024. Poster ID 5364.
[9]E. Rodriguez-Suarez, et al. Effect of treatment with benralizumab or mepolizumab on the serum proteome in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. ERS 2024. Poster ID 828.
[10]M. Mukherjee, et al. Benralizumab reduces eosinophils and ANCA in sputum in EGPA. ERS 2024. Poster ID 5372.