汕头大学研发智能水凝胶：双金属酚类助力糖尿病伤口愈合
汕头大学研发智能水凝胶：双金属酚类助力糖尿病伤口愈合
糖尿病伤口的愈合过程常常受到生物膜形成、过度炎症和血管生成受损等因素的影响。针对这一难题，汕头大学研究团队开发了一种创新的智能顺序降解水凝胶，通过释放双金属酚类物质来促进糖尿病伤口的愈合。
糖尿病伤口的愈合明显受到复杂环境的阻碍，包括生物膜的形成、过度的炎症和血管生成能力的受损，导致紊乱的生理愈合过程。本文设计了一种创新的双金属-酚类网络水凝胶体系，具有同心圆形结构，实现了具有不同释放动力学的双药传递。外层，Cu@TA（单宁酸）负载ε-PL（聚l-赖氨酸）-SilMA（甲基丙烯酸化丝），被设计为初始释放以清除活性氧并发挥抗菌和抗炎作用。内层，Zn@TA负载的ε-PL-SilMA，被设计用于持续释放，以促进细胞迁移，调节免疫微环境，并诱导血管生成。通过加入多酚-金属网络，Cu@TA/ Zn@TA/ε-PL-SilMA水凝胶可以改变其降解速率，使Cu@TA和Zn@TA能够连续释放。体内糖尿病大鼠伤口模型、转录组测序和组织学染色分析显示，Cu@TA/Zn@TA/ε-PL-SilMA水凝胶有效激活Wnt/β-连环蛋白信号通路，通过加速血管生成，有效减少炎症，促进胶原沉积，协同促进伤口愈合。这种创新的水凝胶具有连续降解和释放的特性，广泛适用，确保伤口有序愈合，并有望加速糖尿病创面修复。该研究以题为“Intelligent sequential degradation hydrogels by releasing bimetal-phenolic for enhanced diabetic wound healing” 发表在Journal of Controlled Release上。
背景简介
在糖尿病伤口的早期阶段，高血糖降低了免疫细胞破坏细菌的能力，同时为细菌的生长和繁殖提供了足够的营养物质。细菌感染的加重招募了炎症细胞，并启动了大量活性氧（ROS）的产生。最终，炎症反应被放大，影响免疫细胞功能，特别是巨噬细胞极化和激活。在糖尿病伤口的晚期，血管生成受损导致伤口部位缺乏营养和氧气，减少成纤维细胞和角质形成细胞的迁移，胶原蛋白的产生和再上皮化。因此，迫切需要设计和开发能够依次发挥抗菌和抗氧化特性、早期调节免疫微环境、促进血管生成、后期恢复正常伤口愈合过程的仿生皮肤支架。铜基材料已被证明具有令人满意的抗菌、抗真菌和抗病毒特性，对耐药微生物表现出疗效。此外，铜离子（Cu2+）已被证明可以改善免疫微环境，调节生长因子功能。锌（Zn2+）是组织修复和一系列伤口愈合过程中重要的辅酶，包括促进细胞迁移和血管生成、免疫调节、上皮再生和细胞外基质（ECM）沉积。在DW的不同阶段连续释放两种不同的金属离子，这非常适合其复杂的愈合要求。金属-酚类网络（MPNs）是通过多价金属离子与天然多酚之间的配体配位形成的超分子结构。这些网络表现出灵活和多样的结构阵列，能够构建各种模式，以解决慢性伤口管理需求。水凝胶由具有稳定交联网络的亲水聚合物链组成，支持生物活性分子或细胞的掺入，并指导生物活性分子的逐渐释放，以确保持续和高效的药物传递。实现糖尿病创面的皮肤再生需要开发具有相互连接通道的支架，以促进细胞迁移和营养渗透，具有类似于天然皮肤的梯度结构和仿生成分。将聚l-赖氨酸甲基丙烯酰基（PLMA）与甲基丙烯酸化丝（SilMA）纤维蛋白共价交联形成的双网络水凝胶可以为细胞提供粘附位点，并成为治疗糖尿病伤口的一种潜在的有前途的策略。
研究概况
本研究设计并构建了一种同心智能顺序降解水凝胶，释放双金属酚类增强DW愈合（图1）。Cu@TA负载的ε-PL-SilMA外层被设计为首先降解，首先释放大量的Cu2+，靶向消除ROS，发挥抗菌和抗炎作用。随后，从ε-PL-SilMA层持续释放Zn2+调节免疫微环境，诱导血管生成，协同加速皮肤再生。利用糖尿病大鼠创面模型，评估了水凝胶系统促进皮肤再生的体内疗效，并评估了其潜在机制。这种创新的水凝胶系统具有连续降解和双金属网络释放的特点，具有广泛的适用性，为加速DW修复提供了一种潜在的新治疗方法。
图1. 释放双金属酚类物质以增强创面愈合的水凝胶示意图。
图2：水凝胶的制备和表征。
图3：Cu@TA/Zn@TA/ε-PL-SilMA水凝胶的体外生物相容性。
图4：Cu@TA/Zn@TA/ε-PL-SilMA抗菌和抗生物膜活性。
图5：Cu@TA/Zn@TA/ε-PL-SilMA水凝胶的免疫调节特性。
图6：Cu@TA/Zn@TA/ε-PL-SilMA清除ROS能力和血管生成特性。
图7：Cu@TA/Zn@TA/PL-SilMA促进体内伤口愈合。
图8. TA/PL-SilMA水凝胶刺激糖尿病创面的M2极化。
图9. Cu@TA/Zn@TA/PL-SilMA水凝胶诱导糖尿病伤口组织再生。
图10. Cu@TA/Zn@TA/PL-SilMA水凝胶促进糖尿病创面愈合的机制。
总结与讨论
本研究开发了一种双金属网络水凝胶体系，由Cu@TA/ε-PL-SilMA-内层)和Zn@TA/ε-PL-SilMA（外层）组成的双金属网络水凝胶体系。该系统能够使Cu@TA的初始释放和Zn@TA的持续释放，表现出强大的抗菌和抗氧化性能。它通过驱动巨噬细胞向M2表型发展，分泌VEGF，调节巨噬细胞极化，发挥抗炎作用，促进血管生成。在糖尿病大鼠创面模型中，双网络水凝胶加速血管化，有效减少炎症，增强胶原沉积，促进皮肤创面的再上皮化，促进全层皮肤缺损的愈合。此外，在增殖阶段，用水凝胶干预可有效激活Wnt/β-连环蛋白信号通路，协同促进伤口愈合。因此，该方法确保了伤口愈合事件的有序进展，并作为糖尿病皮肤伤口的理想治疗策略具有重要的前景。