药品质量安全主体责任的演变与实施现状分析及思考
药品质量安全主体责任的演变与实施现状分析及思考
药品质量安全是维护公众健康的关键，我国政府出台了一系列政策以加强药品安全监管。本文回顾了从早期药品安全主体责任分段追责到药品上市许可持有人（MAH）制度的发展历程，特别是自MAH 制度正式实施以来，MAH 作为药品全生命周期的第一责任人承担了更为明确的职责，简要介绍了国内落实药品质量安全主体责任相关政策，分析了企业主体责任落实现状和面临的挑战，并探讨提出思考和对策，以期促进药品质量安全主体责任的有效落实。
药品质量安全主体责任的演变
2022 年12 月，国家药监局制定发布《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（以下简称《规定》），自2023 年3 月1 日起正式实施。这不仅意味着药品上市许可持有人（marketing authorization holder，MAH） 制度逐渐趋于成熟和稳定，更彰显出我国药品监管部门对药品质量安全主体责任的高度重视。随着《规定》的正式实施，MAH 作为药品全生命周期的第一责任人，被赋予了更为明确的职责和要求。这不仅是对其角色的重新定位，也是对整个药品产业链质量安全管理的主体责任的落实，涉及研发、生产、流通、使用等各个环节的全面监管。笔者认为，在明确MAH作为第一责任人的基础上，还需要从药品生产过程中质量安全主体责任监管思想的提出、规制设计以及落地评估等方面，对药品质量安全主体责任的演变进行综合分析，以期构建监管部门与药品行业各参与方积极探索药品质量安全主体责任落实的新型监管路径，共同构建起一个更为安全、高效、透明的药品质量安全管理体系，从源头上把控药品安全风险，实现对药品质量的持续管控和完善。
主体责任的内涵与药品安全主体责任发展过程
1.1 主体责任的内涵
主体责任这一名词的正式提出是在2016 年召开的十八届中央纪委六次全会，全会指出，各级党组织要担负起全面从严治党主体责任。2024 年6 月， 中共中央政治局就健全全面从严治党体系进行第十五次集体学习，强调必须分层分类建立健全责任体系，明确主体责任、监督责任、第一责任人责任等[1]。主体责任作为一个多维度的责任网络，涉及个体、组织或企业在法律、理、社会等多个层面上的责任和义务[2]。从企业主体来看，企业的主体责任涵盖法律遵从、社会责任、环境保护和国际责任等多个方面。首先，企业应严格遵守所在地区及所属行业的法律法规，确保所有经营活动均符合法定要求，有助于维护社会秩序与稳定，为企业可持续发展奠定坚实的法律基础。其次，企业在经济活动中应当关注社会责任，企业社会责任具体包括环境、道德、慈善和经济等方面，强调在追求经济效益的同时，也应当考虑对环境、社会公众和利益相关者的影响。最后，在全球化的背景下，企业还应践行国际责任，包括尊重各国及地区文化差异、遵循国际商业规范等。目前关于主体责任已有较多的研究，主要涵盖党政建设[3-5]、企业安全生产[6-9]、政府工作[10-11] 等方面主体责任的落实。
1.2 药品安全主体责任的发展过程
1.2.1 早期药品管理和责任承担机制
在MAH 制度实施之前，药品管理的责任主要是在药品的研发、生产、流通和使用等多个阶段，由不同的主体来承担相应责任。具体而言，依据《药品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practice，GMP） 和《药品经营质量管理规范》（Good Supply Practice，GSP），对各主体在不同阶段明确划分责任范围：在药品研发和生产阶段，研发机构和生产企业需要严格遵循GMP 要求，确保药品生产质量；在药品流通阶段，药品批发商和零售商需要严格遵循GSP 要求，妥善储存和运输药品，保证药品在供应链中的质量；在药品使用阶段，医疗机构和医务人员需要确保药品的正确使用。这种多主体负责机制要求各阶段主体共同履行明确职责，以保障药品全流程质量安全。
1.2.2 MAH 制度实施后药品管理和责任承担机制
2015 年8 月， 国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，首次正式提出开展MAH 制度试点；2016 年6 月，国务院印发《药品上市许可持有人制度试点方案》，在北京、天津、河北等10 个省（市）开展MAH制度试点工作；2019 年修订生效的《药品管理法》明确，MAH 制度全面落地实施[12]。
MAH 制度实施后，药品注册证书的持有人对产品全生命周期的安全性、有效性、质量可控性负责。MAH 制度的实施，标志着我国药品注册制度由上市许可与生产许可的“捆绑制”向上市许可与生产许可分离的“上市许可持有人制度”转型。
针对部分MAH 对药品全生命周期主体责任落实不到位、质量管理体系存在薄弱环节等问题，2022 年12 月发布的《规定》旨在督促MAH 落实质量主体责任，进一步加强药品全生命周期质量管理。《规定》明确落实MAH 主体责任到关键岗位人员，包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人、药物警戒负责人等[13]。
在药品监管制度框架下，药品管理和责任承担涉及多方主体。其中，MAH 需要全面承担药品非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等全流程主体责任，确保药品质量与公众用药安全。企业负责人作为药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理，负责提供必要的条件和资源，保证质量管理部门和质量管理人员有效履行职责。生产管理负责人应严格遵循《规定》要求，确保药品按照批准的工艺规程组织生产、贮存，确保厂房和设施设备良好运行，完成必要的验证工作，对药品生产管理所有人员开展培训和考核。质量管理负责人负责建立并监督质量控制和质量保证体系的运行，确保生产过程控制和药品质量控制符合相关法规和标准要求，并确保药品生产、检验等数据和记录真实、准确、完整和可追溯；确保质量管理培训制度有效运行，对药品质量管理所有人员开展培训和考核。质量受权人主要履行产品放行职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册管理要求和质量标准。药物警戒负责人主要负责药物警戒体系的建立、运行和持续改进，确保药物警戒体系符合相关法律法规要求。
在监管责任层面，我国药品监管部门严格监管MAH 和生产企业的行为，确保MAH 制度和相关法律法规的严格执行。对于违反相关规定，导致药品质量问题或安全事故的MAH 或生产企业，依法追究其法律责任。同时，药品安全管理离不开社会各界的共同参与。医疗机构、消费者等各方应积极参与其中，共同推动药品安全水平的提升。
国内落实药品质量安全主体责任部分相关政策概述
为落实MAH 药品质量安全主体责任，国家和地方出台了一系列政策文件。从国家层面来看，2022 年12 月发布的《规定》是自MAH 制度正式推行后首次在操作层面详细指导MAH 落实质量安全主体责任的政策文件，系统梳理了MAH 的企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人、药物警戒负责人等关键岗位人员的职责和资质要求，细化了MAH 质量管理要求和机制，强调MAH 应当建立药品追溯制度、药品召回制度、药物警戒体系、短缺药品停产报告制度、年度报告制度等[13]。从省级层面来看，2017 年3 月，原广东省食品药品监督管理局发布《广东省食品药品监督管理局关于食品药品生产经营企业落实主体责任的规定》，明确企业作为保证药品安全的第一责任人，对在药品生产经营过程中应当履行的法律义务定期进行自查[14]。2023年8 月，江苏省药监局印发《江苏省药品监督管理局推动企业落实质量安全主体责任工作方案》，要求推动企业建立落实主体责任首席执行官（执行团队）制度、制定指导手册和分类分层培训标准、健全落实主体责任的正负面清单、出台奖优罚劣政策措施等[15]。2024 年2 月，河北省药监局在《2024 年全省药品监督管理工作要点》中明确，建立实施企业关键人员“从业必考、记录在案”制度，督促企业制定风险清单、责任清单、负面清单，健全并有效运行质量管理体系[16]。2024年7 月，江苏省药监局又印发《江苏省药品监督管理局关于进一步加强以普法为先导推动企业落实主体责任的实施方案》，要求创新普法方法路径，促使企业主要负责人、关键岗位人员明确法定义务与职责，持续提升企业全员合法合规生产经营管理水平[17]。
在落实MAH 委托生产药品质量安全主体责任方面，2023 年10 月发布的《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》针对关键药品品种，如无菌药品、生物制品、中药注射剂及多组分生化药等，严格委托生产的许可管理，强化委托生产的质量管理及监督管理[18]。与此同时，省级药品监管部门积极响应国家政策导向，针对委托生产药品的B 证持有人进一步细化了责任落实的具体措施。例如，辽宁省药监局于2023年12 月发布《辽宁省药品上市许可持有人及其关键人员主体责任清单》，包含自行生产和委托生产两类MAH 主体责任清单，每类清单均包含MAH 及其法定代表人或企业负责人、质量管理负责人、质量受权人、生产负责人主体责任清单，共计10 项主体责任清单，对MAH 委托销售、委托储存、委托运输等相关内容进行了细化[19]。2024 年5 月，山东省药监局发布《山东省委托生产药品上市许可持有人落实主体责任实施细则》，要求B 证持有人与受托生产企业建立完善沟通机制保证双方质量管理体系有效衔接；建立并实施药品追溯制度，向药品监管部门提供追溯数据；保障药品生产供应，短缺药品停产需要在规定时限内报告；明确终止或更换受托生产企业的8 种情形；每年至少审核受托方1 次，针对特殊品种应基于风险管理的原则适当增加审核频次等[20]。
药品质量安全主体责任落实面临的挑战
3.1 全面系统的落地实施方案有待确立
MAH 制度从2015 年被提出，到2019 年被正式写入《药品管理法》，很大程度上改善了原先药品生命周期各阶段分段追责的责任承担模式。2022 年12 月发布的《规定》进一步细化明确了原先分散在《药品管理法》《疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药物警戒质量管理规范》等法律法规中关于MAH 的责任和义务规定，并着重强调了MAH 的责任主体定位[21]。目前，国家层面政策的顶层设计已较为完善，但对于如何在实践中开展主体责任落实工作尚需完善具体的方式方法和评价标准。相应的，除部分地区药品监管部门印发了督促企业落实药品质量安全主体责任的实施办法外，许多地区开展的相关工作还主要局限于召开座谈会、培训会等宣传方面，尚未针对当地实际制定出具体的制度标准，且相关宣传活动的开展大多集中于国家部门号召的强化检查时段，对于自查自纠以及检查的结果存在未公示或无下文的现象，亟待形成系统化、常态化的压实药品质量安全主体责任工作机制。对于已出台相对具体的落实细则的地区，相关实施方案均根据各地实际针对需要重点关注的领域制定了相应措施。但从长远角度来看，仍需要构建一套系统化、全面化的实施细则，确保覆盖所有药品品类，以避免出现监管盲区，同时针对不同品类制定更为详细和具体的监督实施细则，以适应不同品类的特点和风险点。
3.2 奖惩机制有待健全
MAH 制度正式实施后，MAH 的责任范围进一步扩大。然而，部分企业仍缺乏主动防范安全风险和持续改进质量管理体系的内生动力。当前，各地出台的压实主体责任措施主要为对企业进行宣传教育，许多地区尚未建立标准明确的奖惩机制，不利于企业树立责任主体意识。对于主体责任落实良好的企业，多进行荣誉表彰奖励，而很少提供资源上的倾斜。这可能导致企业缺乏良好落实主体责任的正向激励反馈，进而影响其积极性，不利于增强整个行业的社会责任意识。同时，对于失责的企业，虽然会进行行政处罚或刑事处罚，但通报宣传力度普遍不足，许多地区没有设置定期更新的检查结果公示栏目，难以对相关企业形成警示和震慑作用。这可能导致部分企业视角中违规成本不高，不利于营造强化主体责任意识的监管环境，甚至可能导致监管的威慑力下降，进一步引发公众信任度受损。
3.3 MAH 民事责任相关规定有待系统化
新修订《药品管理法》第十一章“法律责任”对相关违法行为进行了详尽的处罚规定，根据药品全生命周期中各环节的要求，制定了警告、罚款、吊销许可证等一系列失责行为行政处罚措施。需要关注的是，与行政责任相比，民事责任方面的法律规定稍显薄弱，尤其是在药品造成损害时的赔偿责任、责任范围和赔偿标准方面缺乏系统性和明确性规定，这可能在一定程度上影响药品安全事件中受害者权益的保护和责任主体的追责。在药品安全事件中，MAH 应承担的民事责任包括但不限于赔偿受害者的医疗费用、经济损失以及可能的精神损害。然而，由于尚缺乏具体的执行标准和程序，且药品安全事件对个人的利益损害难以估量，责任认定往往耗时且成本高昂，导致受害者难以及时获得应有的赔偿，同时也增加了司法资源的负担。在实际操作中，上述难点往往导致受害者面临较为复杂的法律程序和不明确的赔偿预期，MAH 则可能因为责任界限不清而逃避或减轻其应有的赔偿责任。
关于落实药品质量安全主体责任的思考与对策
4.1 制定实施细则，推广责任清单制度
建议地方药品监管部门根据当地实际和特点，在国家级政策指导下，进一步具体细化并制定可操作性强的工作指南或实施细则，确保MAH 明确知晓履行其责任的方式方法。对于优秀高效的地方操作办法与措施，可以整合上报至国家层面并尝试进一步推广。例如，部分省级药品监管部门推出了责任清单制度，以责任主体和责任类型为分类依据，详细列举了药品全生命周期中不同主体应履行的责任，便于企业进行对照自查。同时，建议监管部门在此基础上辅以更加严格的纠查制度，将企业自查自纠与监管部门的检查工作相结合。例如，要求企业提高自查自纠频率与严格程度，制定明确的自查标准和流程，指导企业如何进行有效的自我监督和风险评估，实现自查常态化，再定期对企业进行检查以及对其自查结果进行考核，并对结果进行多渠道多平台公示，增加透明度，形成全面、协调、高效的药品质量安全监管体系。
4.2 建立联合奖惩制度，激发企业自律
在上述措施实施基础上，建议药品监管部门制定相应的纠查结果评分标准，建立联合奖惩制度。对于主体责任落实情况良好、信誉优质的企业进行公开表彰，颁发证书，并提供更多的政策倾向，在资源与荣誉双层面给予企业正向激励，促进企业间的健康竞争，促使企业主动提高自身的药品质量安全管理水平。相对的，建议结合扣分、清退制度，加大企业失责成本，对于失责企业严格执行处罚规定，形成警示震慑作用，倒逼企业压实药品质量安全主体责任[22]。
4.3 创新企业内部管理机制，强化自我规制
为了更好地遵守法律法规要求并强化自我规制，建议MAH创新内部管理机制，设定更高的自我要求。例如，吸收借鉴部分省级药品监管部门提出的优秀经验做法，探索建立落实主体责任首席执行官（执行团队）制度，构建企业落实主体责任管理网络，覆盖企业生产经营全过程。积极发挥首席执行官（执行团队）在监管部门开展工作和企业落实主体责任之间的桥梁纽带作用，统筹做好企业落实主体责任的资源要素保障、工作机制建立及有效运行等工作，完成监管部门相关工作要求的学习传达、开展自查自纠等任务。此外，相关企业可以依据政府部门出台的责任清单，在企业内部建立更高要求的规范标准，如建立完善药品质量管理重点岗位职责清单、关键环节作业程序、质量控制活动记录表单等，覆盖包括药品非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等环节在内的全生命周期。
4.4 引导社会多方力量形成共治合力
作为药品的最终使用者，公众往往是最先接触药品质量安全事故并受害的对象，其药品安全意识和参与度对于保障药品质量安全具有重要意义。建议监管部门和相关企业将药品质量安全信息收集渠道进一步下沉到基层群众当中，建立反馈平台并加以推广，畅通药品安全问题投诉举报渠道，鼓励公众积极反映药品安全问题，并对有效信息提供者给予奖励，增强公众的维权意识。同时，联合行业协会等组织机构制定行业标准，强化对于行业内部成员的规范管理，有效分担监管部门压力，探索社会参与、多元共治格局，更好地监督药品质量安全主体责任落实。
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