最新生活质量结果出炉，一起来回顾随机III期KEYNOTE-522研究主要结果
最新生活质量结果出炉，一起来回顾随机III期KEYNOTE-522研究主要结果
KEYNOTE-522研究是评估帕博利珠单抗联合化疗在三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中的重要临床试验。最新发表在《J Natl Cancer Inst》上的生活质量结果，进一步完善了该研究的证据链。本文将为您详细介绍该研究的设计、主要发现及其临床意义。
研究背景
帕博利珠单抗是一种抗程序性死亡1（PD-1）单克隆抗体，已被证明在转移性TNBC患者中具备抗肿瘤活性，安全性可控，尤其是作为一线治疗时。免疫检查点抑制剂可能通过化疗增加肿瘤特异性抗原的释放，从而增强内源性抗癌免疫反应。
Ib期KEYNOTE-173试验的初步结果表明，帕博利珠单抗联合新辅助化疗在局部晚期TNBC患者中表现出显著的抗肿瘤活性，并且不会显著增加严重毒性。在II期I-SPY2试验中，接受帕博利珠单抗联合新辅助化疗的患者中，pCR在人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌患者中高于单独接受新辅助化疗的患者。
基于上述研究结果，研究者开展了III期KEYNOTE-522试验，以进一步验证帕博利珠单抗联合化疗在TNBC治疗中的疗效和安全性。
研究设计
KEYNOTE-522是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在对比帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗在TNBC患者的围术期全程管理中的疗效和安全性。
研究纳入未经治疗、非转移性、经中心确认的TNBC患者（AJCC分期为 T1c N1-2 或 T2-4 N0-2），按2:1的比例随机分配接受新辅助治疗，包括每3周一次200 mg帕博利珠单抗或安慰剂，4周期的紫杉醇+卡铂，随后是4周期的多柔比星或表柔比星+环磷酰胺。术后患者继续接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗9个周期，直至疾病复发或出现不可接受的毒性。
研究的双主要终点是pCR（ypT0/Tis ypN0）和EFS（从随机化开始至因疾病进展而无法进行手术、局部/远处复发、第二原发癌症或因任何原因死亡）。
图1. KEYNOTE-522研究设计
研究结果
基线特征
2017年3月到2018年9月，来自21个国家/地区的181个研究中心（以及2个卫星研究中心）的1174例患者接受随机化（治疗组：784例；安慰剂组：390例患者）。基线人口统计学和疾病特征符合预期，两组之间平衡良好。
表1. 患者基线特征
疗效数据
2020年，pCR初步分析结果发表在NEJM上，截止2018年9月24日，在首批接受随机分组的602例患者中，治疗组的64.8%(260/401例)和安慰剂-化疗组的51.2%(103/201例)达到完全缓解(病理分期ypT0/Tis ypN0，估计治疗差异为13.6个百分点[95% CI, 5.4-21.8];P<0.001)。根据预先设定的中期分析统计标准P=0.003，治疗组pCR显著高于对照组。
图2. pCR亚组分析
在各个亚组中，治疗组在pCR方面的获益基本一致。在PD-L1阳性人群中，治疗组患者中pCR(ypT0/Tis ypN0期)的比例为68.9%(230/334例)，而安慰剂组患者中为54.9%(90/164例)。在PD-L1阴性人群中，治疗组患者中pCR为45.3%(29/64例)，安慰剂组患者中为30.3%(10/33例)。
2022年，EFS分析主要结果再次登顶NEJM，结果显示，患者最常见的EFS事件是远处复发，治疗组中发生了60例(7.7%)，在安慰剂组中发生了51例(13.1%)，在包括根据PD-L1表达和淋巴结累及情况分层的亚组分析中基本一致。远段无进展或无复发生存分析显示，与安慰剂组相比，治疗组远距离进展、远距离复发或死亡的风险比（HR）为0.61 (95%CI 0.46-0.82)。
图3. 主要终点EFS分析结果
图4. EFS亚组分析结果
安全性
在新辅助和辅助阶段，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率方面，治疗组为77.1%，安慰剂组为 73.3%。所有级别中最常见的TRAEs为恶心、脱发和贫血。大多数TRAEs发生在新辅助阶段，治疗组中有27.7%患者由于TRAEs而停止治疗，安慰剂组为14.1%。
表3. 新辅助和辅助联合阶段的不良事件
与安慰剂组相比，治疗组发生率至少高5%的2级AEs包括发热（28.2% vs. 18.5%）、甲状腺功能减退（15.1% vs. 5.7%）、腹泻（40.6% vs. 34.2%）、皮疹（29.9% vs. 23.7%）、食欲下降（22.7% vs. 16.7%）， 和低钾血症（11.2% vs. 6.2%）。
33.5%的治疗组患者和11.3%的安慰剂组患者发生任何级别的免疫相关不良事件（irAEs），其中，≥3级irAEs的发生率分别为12.9%和1.0%。同样的，大多数irAEs发生在新辅助阶段。
PROs生活质量分析
在本次更新的PROs生活质量分析中，在新辅助治疗阶段，两组的肿瘤生存治疗调查表（QLQ-C30 GHS）和生活质量（QoL）的最小二乘（LS）平均评分从基线到第21周均有所下降，而两组的QLQ-C30情绪功能评分则保持不变。组间差异分别为-1.04（95% CI，-3.46-1.38）、-2.85（95% CI，-5.11- -0.60）和-0.69（95% CI，-3.13 - 1.75）。QLQ-C30角色功能、认知功能和社会功能的LS平均评分从基线到第21周有所下降。此外，两组的QLQ-C30 12个症状量表或项目（包括疲劳、恶心/呕吐、疼痛、呼吸困难、食欲不振、便秘和经济困难）的LS平均评分从基线到第21周均有所增加（表明症状加重）。在治疗组中，失眠和腹泻评分增加，但在安慰剂组中评分保持不变。
图5. QLQ-C30 GHS和QoL的LS平均评分自基线至21周变化（新辅助治疗阶段）
在辅助治疗阶段，两组的QLQ-C30 GHS/QoL和身体功能的LS平均评分从基线到第24周均有所增加。而QLQ-C30情绪功能评分在治疗组组中下降，在安慰剂组中保持不变。组间差异分别为-0.41（95% CI，-2.60-1.77）、-1.57（95% CI，-3.36-0.21）和-0.60（95% CI，-2.99-1.79）。具体来看，两组中QLQ-C30角色功能和社会功能的LS平均评分从基线到第24周均有所增加，而认知功能的得分则保持不变。此外，两组的QLQ-C30症状量表或项目（包括疼痛、失眠和食欲减退）的LS平均评分从基线到第24周均有所下降（表明症状改善）。恶心/呕吐、呼吸困难、便秘和腹泻的评分保持不变，而疲劳评分在治疗组中有所下降，安慰剂组中没有变化。经济困难评分在治疗组中没有变化，但在安慰剂组中有所下降。
图6. QLQ-C30 GHS和QoL的LS平均评分自基线至24周变化（辅助治疗阶段）
研究结论与总结
在早期TNBC患者中，接受帕博利珠单抗联合新辅助化疗的患者pCR的比例显著高于接受安慰剂联合新辅助化疗，且EFS明显更长。近期公布的生活质量结果进一步证明，在早期TNBC患者中，新辅助帕博利珠单抗+化疗后再辅助帕博利珠单抗的全程管理方案与安慰剂+新辅助化疗相比，PROs评估没有显著差异。
KEYNOTE-522研究的结果为帕博利珠单抗在TNBC治疗中的应用提供了坚实的证据，这不仅为TNBC患者带来了新的希望，也为未来癌症治疗策略的优化提供了宝贵的参考。
参考文献
1.Dent R, et al. J Natl Cancer Inst. 2024 Jun 24:djae129.
2.Schmid P, et al. J Clin Oncol 2017;35:Suppl:556-556. abstract.
3.Nanda R, et al. J Clin Oncol 2017;35:Suppl:506-506. abstract.
4.Schmid P, et al. N Engl J Med. 2020 Feb 27;382(9):810-821.
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6.Schmid P, et al. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):556-567.