【合成经验】如何有效除去反应中生成的三苯基氧膦副产物！
【合成经验】如何有效除去反应中生成的三苯基氧膦副产物！
三苯基膦在有机合成中应用非常广泛，但反应后产生的三苯基氧膦副产物却难以处理，这限制了相关反应的应用。近期，礼来公司研究中心的Antonio Rodríguez Hergueta团队在《Org. Process Res. Dev.》上报道了一种新的方法，利用CaBr2与三苯基氧膦形成共沉淀，可以方便地除去三苯基氧膦，这一发现为有机合成反应的后处理提供了新的解决方案。
三苯基膦在有机合成中应用非常广泛，反应后产生的三苯基氧膦后处理纯化却非常棘手，这一缺点限制了很多反应的应用，如以下反应中都会产生三苯基氧膦副产物， ， ， ， ， ， ， ， 淬灭， ， ， 。虽然有一些方法可以将三苯基氧膦沉淀出来除去，如在乙醚中打浆可以除掉大部分三苯基氧膦，如果底物在乙醚中溶解度较好，效果还可以，但也不能将三苯基氧膦完全去除。如果不解决三苯基氧膦的后处理纯化问题，就没法进行工艺放大，2017年，DanielWeix等人曾报道过在极性溶剂中将三苯基氧膦和氯化锌形成TPPO−Zn络合物沉淀，过滤将其去除的方法。【J. Org. Chem.2017, 82, 9931–9936】【往期文章： 】，上述方法在利用乙醇，异丙醇，乙酸乙酯和乙酸异丙酯作为溶剂效果不错，但是一些能够与三苯基氧膦和氯化锌络合的碱性氮原子官能团去除效果不佳。
近期，礼来公司研究中心的Antonio Rodríguez Hergueta在最新《Org. Process Res. Dev.》上报道了利用CaBr2与三苯基氧膦共沉淀，可以方便的除去三苯基氧膦的新方法。此方法可以在醚类和甲苯等溶剂中方便的将三苯基膦和溴化钙形成共沉淀去除，省去了柱层析环节，可以极大的节省成本。【Org. Process Res. Dev.2022；https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00104】
三苯基氧膦/溴化钙络合物在下表多种溶剂中，如THF，2-甲基四氢呋喃，MTBE，甲苯，乙酸异丙酯，乙腈等，都可以高效沉淀，去除效果明显。此络合物与TPPO−Zn络合物溶解性明显不同，在乙醇和异丙醇中效果不佳。两种方法可以作为互补，工艺开发中可以综合考虑。
General Procedure for Table 4: Solvent Effect on TPPO Precipitation with CaBr2：A mixture of TPPO (50 mg; 0.17 mmol) and TPP (50 mg; 0.17 mmol) was dissolved in 1.0 mL of the listed solvent or mixture. To this solution was added solid powdered anhydrous CaBr2 (75 mg; 0.37 mmol) and the reaction stirred for 18-72 h at 22°C. The reaction was allowed to stand for 1 h before taken an analytical sample from the supernatant to determine the percentage of %TPPO removed by HPLC analysis (corrected) using the TPP as an internal standard.
溴化钙的当量数高于2个当量后对沉淀效果基本达到顶点。
三苯基氧膦的浓度越低去除效果越差，当浓度降低到40mL/g时，在四氢呋喃中只能沉淀86%。
室温下搅拌3小时以上就基本上达到较好的沉淀效果。
作者对官能团耐受度进行了实验，发现醚，醛，酰胺，芳胺，脂肪胺，醇，酚，苯甲酸等官能团都不受影响，可以顺利沉淀。而此前的TPPO−Zn络合物沉淀法碱性氮原子类基团效果不佳，此方法克服了此缺点。
参考资料
Org. Process Res. Dev.2022；https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00104。
涉及生成三苯基氧膦副产物的反应，点击标题查看详细内容：
利用偶氮二羧酸酯（通常为偶氮二羧酸二乙酯，DEAD）和三取代膦化物（通常为三苯基膦），亲核试剂和醇进行SN2反应构型翻转得到构型相反的取代产物的反应。
醛与四溴化碳和三苯基膦反应，发生一碳同系化生成二溴烯烃，然后再用正丁基锂处理而得到末端炔烃的反应称为Corey-Fuchs炔合成反应。
三苯基膦，四卤化碳 (CCl4, CBr4) 与醇在温和的条件下转化为相应结构的卤代烷烃被称为appel反应。此反应的产率较高，反应在中性条件下进行，所以对那些对酸碱不稳定的醇的合成非常有用。
上世纪50年代早期，G. Wittig和G. Geissler 报道了有关五价膦的研究，他们发现甲叉基三苯基膦 (Ph3P=CH2)和二苯甲酮反应可以当量的生成1,1-二苯基乙烯和三苯基氧膦(Ph3P=O)。Wittig意识到此现象的重要性，系统的研究了正膦（ phosphoranes，膦叶立德）和醛酮反应生成烯烃的反应。因此膦叶立德和羰基化合物作用制备烯烃反应被称为Wittig反应。
Cadogan反应是指邻硝基苯乙烯1或邻硝基芪类化合物和亚磷酸三酯或三烷基膦反应生成氮宾2，接着环化生成吲哚3的反应。Sundberg 吲哚合成反应则是邻叠氮基苯乙烯4通过氮宾中间体2合成吲哚3的反应。
叠氮化合物和三级膦(如, Ph3P)反应得到偶磷氮基化合物（如膦亚胺）中间体，水解得到相应的胺的反应。亚胺基膦可以用作多种化学反应的中间体，也可与羰基反应生成亚胺(。
1919年，H. Staudinger和J. Meyer制备得到了 PhN=PPh3，第一次制备得到了氮杂Wittig试剂，一种氮杂叶立德。氮杂叶立德（亚胺膦）和各种羰基化合物反应得到席夫碱的反应被称为aza-Wittig反应。
三苯基膦广泛地应用于过氧化氢或内过氧化物的还原中，反应与底物有
关，可生成醇、羰基化合物或环氧化物。这类反应的主要驱动力是三苯基膦与相对较弱的O-O 键(188~209 kJ/mol) 能形成较强的P=O键。例如，利用三苯基膦可以还原分解臭氧化物、选择性制备酮和醛。
三苯基膦、咪唑、碘体系进行碘代反应，三者一般1eq-1.5eq。溶剂用的有：二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，乙腈和乙醚，反应的时候最好避避光，反应要求无水。通常情况下反应温度低，反应时间短，产率高，另外有些底物是需要加热才能反应。
中有很多利用三苯基膦作为配体的反应，这类反应中副产物三苯基氧膦量较少，利用此方法没有必要。对于一些三苯基氧膦刚好和产物极性类似的情况，利用柱层析不能纯化时，可以考虑此方法。
本文原文来自搜狐