肿瘤标志物基质金属蛋白酶家族(MMPs)在各种疾病研究中的应用
肿瘤标志物基质金属蛋白酶家族(MMPs)在各种疾病研究中的应用
基质金属蛋白酶（MMPs）是一类需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子的蛋白水解酶，能降解细胞外基质（ECM）的各种蛋白质组分。MMPs广泛参与多种生理和病理过程，在细胞迁移、组织重塑、伤口愈合和维持ECM完整性等方面具有重要作用。本文将带你全面了解基质金属蛋白酶家族及其在各种疾病研究中的应用。
MMPs：基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases, MMPs）是一类需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子的蛋白水解酶，能降解细胞外基质（Extracellular matrix, ECM）的各种蛋白质组分。
MMPs广泛参与多种生理和病理过程，在细胞迁移、组织重塑、伤口愈合和维持ECM完整性等方面具有重要作用。MMPs异常表达会导致组织损伤和疾病恶化。因此，MMPs已成为临床诊断和治疗的重要指标和靶点，同时也成为药物研发的一个重要方向。
MMP家族结构特点
基质金属蛋白酶家族是一类需要金属离子作为辅助因子的大家族。每个MMPs都包含一个保守的蛋白酶结构域。MMPs的典型结构包括大约80个氨基酸的N端酶原前肽结构域、170个氨基酸的金属蛋白酶催化结构域、可变长度的连接区和C端约200个氨基酸的血红素蛋白结构域。MMPs通常以无活性的pro-MMPs形式产生，需要在生理条件下进行蛋白裂解，被包括其他MMPs在内的各种蛋白酶裂解为活性形式[1][2]。
图 1. MMP亚型及其结构[1]
不同类型的MMP具有不同的特定结构特征。这些不同的特定结构特征在与其他分子的相互作用中起到关键作用，从而影响或决定MMP活性、底物特异性、细胞和组织定位。
根据作用底物以及片段同源性的不同，MMP家族可以分为六类：(1)胶原酶；(2)明胶酶；(3)溶血素；(4)基质溶素；(5)膜型MMPs；(6)其他MMPs。MMPs由多种组织和细胞分泌产生，包括成纤维细胞、内皮细胞、血管平滑肌、巨噬细胞和白细胞。真皮成纤维细胞和白细胞是MMPs的主要来源，尤其是MMP-2。血小板是MMP-1、MMP-2、MMP-3和MMP-14的重要来源，存在于大多数结缔组织中。MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-12、MMP-13以及MT1-MMP和MT3-MMP在各种血管组织和细胞中表达[3]。
图 2. 表达MMPs的基质细胞[4]
MMPs：疾病中的应用
MMPs是一类具有重塑细胞外基质蛋白功能的酶。在正常生理状态下，MMPs对胚胎发育、形态发生、组织重塑、免疫应答和防御机制等各种正常生理过程至关重要。MMPs异常表达会导致组织损伤和疾病恶化。MMPs在许多疾病诊断、治疗和预后评估中具有重要作用，已成为药物研发的重要靶点。
MMPs在癌症中的应用
MMPs几乎能降解ECM中的各种蛋白成分，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用，MMPs被认为是该过程中的重要蛋白水解酶[5][6]。例如，MMP-2和MMP-9在促进癌症转移和侵袭方面具有重要作用。这些MMP家族蛋白酶是细胞外基质降解的关键因素，已成为抗癌药物开发的重要靶点。
MMPs在炎症性疾病中的应用
MMPs在白细胞外渗和穿透组织方面起着至关重要的作用，同时也是炎症性疾病发生的关键。MMPs不仅能促进白细胞迁移到组织中引起组织损伤，还会产生正常蛋白质的免疫原性片段，这些片段可能会使自身免疫性疾病加剧[7]。
此外，许多报道暗示MMP-1、MMP-3和MMP-9参与类风湿和骨关节炎等疾病的发生和发展。
图 3. MMPs在炎症疾病中的作用[8]
MMPs在心血管疾病中的应用
在心血管疾病中，机体循环系统和微循环系统实时动态地进行血管和微血管结构的重构，这一过程涉及MMPs基因表达和pro-MMPs活化的精确调控。
图 4. MMPs在血管病理学中的作用[1]
在心血管疾病的病理进程中，MMPs参与动脉粥样硬化及斑块破裂。MMP-1、MMP-3和MMP-12参与粥样斑块成分的吸收和沉积过程。
此外，MMP-2和MMP-9在慢性肾脏疾病中发挥作用。动脉粥样硬化的疾病进展与MMP-2和MMP-9介导的平滑肌细胞增殖和迁移直接相关。MMP-9还被提议作为阿尔茨海默病和2型糖尿病治疗靶点。神经元MMP-9通过控制树突棘的形状和兴奋性突触的功能参与突触的可塑性，从而在学习、记忆和皮层可塑性中发挥关键作用。如果释放不当，MMP-9会导致多种脑部疾病，包括癫痫、精神分裂症、自闭症、脑损伤、中风、神经退行性变、疼痛、脑肿瘤等。MMP-1与MMP-12基因多态性与缺血性脑中风相关。
MMPs在研究中的应用
MMPs降解ECM中的各种蛋白质底物，包括胶原蛋白和弹性蛋白。MMPs促进细胞增殖、迁移和分化，并在血管生成、细胞凋亡和组织修复中发挥作用。此外，MMPs还可以影响细胞表面的生物活性分子，调节各种细胞和信号通路。
在Houyu Wang等人的研究中，使用MMP9切割肽接头与抗VEGF抗体（aV）结合，释放的抗体和VEGF适配体（Ap）共同抑制了VEGF活性，最终证明了残留的DNA origami可以有效地清除ROS，减少CNV位点的氧化应激，从而最大限度地发挥抑制新生血管形成的协同作用。
图 5. 利用MMP9或MMP9+抑制剂治疗aV-cL-Ap-rDOS[9]
(A) aV-cL-Ap-rDOS组装示意图。rDOS和aV-cL-Ap-rDOS的(B) DLS和(C) zeta电位。(D) 使用MMP9和MMP9+抑制剂的不同方式处理后aV-cL-Ap-rDOS释放的aV水平[9]
小结
通过上面的介绍，我们不仅学习了MMPs在正常生理状态和病理状态下的功能，而且还探讨了MMPs在各种疾病下的生理学意义，希望大家对MMPs家族有更深入的了解。
参考文献：
[1] Wang, Xi, and Raouf A Khalil. “Matrix Metalloproteinases, Vascular Remodeling, and Vascular Disease.” Advances in pharmacology (San Diego, Calif.) vol. 81 (2018): 241-330.
[2] Opdenakker, G, and J Van Damme. “Cytokines and proteases in invasive processes: molecular similarities between inflammation and cancer.” Cytokine vol. 4,4 (1992): 251-8.
[3] Cui, Ning et al. “Biochemical and Biological Attributes of Matrix Metalloproteinases.” Progress in molecular biology and translational science vol. 147 (2017): 1-73.
[4] Liu, Zhen-Ling et al. “Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer.” Signal transduction and targeted therapy vol. 8,1 198. 11 May. 2023, 41392-023-01460-1.
[5] Brauer, Philip R. “MMPs--role in cardiovascular development and disease.” Frontiers in bioscience : a journal and virtual library vol. 11 447-78. 1 Jan. 2006, doi:10.2741/1810.
[6] Bassiouni, Wesam et al. “Multifunctional intracellular matrix metalloproteinases: implications in disease.” The FEBS journal vol. 288,24 (2021): 7162-7182.de Almeida LGN, Thode H, Eslambolchi Y, Chopra S, Young D, Gill S, Devel L, Dufour A.
[7] de Almeida, Luiz G N et al. “Matrix Metalloproteinases:From Molecular Mechanisms to Physiology, Pathophysiology, and Pharmacology.” Pharmacological reviews vol. 74,3 (2022): 712-768.
[8] Yabluchanskiy, Andriy et al. “Matrix metalloproteinase-9: Many shades of function in cardiovascular disease.” Physiology (Bethesda, Md.) vol. 28,6 (2013): 391-403.
[9] Wu, Yuqi et al. “Enzyme-Responsive DNA Origami-Antibody Conjugates for Targeted and Combined Therapy of Choroidal Neovascularization.” ACS nano vol. 18,33 (2024): 22194-22207.