突破性研究：高通量药物筛选发现髓母细胞瘤潜在安全靶点
突破性研究：高通量药物筛选发现髓母细胞瘤潜在安全靶点
髓母细胞瘤是一种常见的儿童恶性脑肿瘤，目前的治疗方法虽然提高了生存率，但副作用较大。近期，瑞典卡罗林斯卡医学院的研究团队在《Neuro-Oncology》杂志上发表了一项重要研究，通过高通量药物筛选，发现了一种名为PF4708671的化合物，可以特异性抑制SHH型髓母细胞瘤的生长，同时几乎不影响正常神经细胞。这一发现为改善儿童髓母细胞瘤的治疗提供了新的希望。
髓母细胞瘤（MB）是一种起源于特定神经干细胞或神经前体细胞群的颅内肿瘤，也是最常见的儿童恶性颅内肿瘤之一。根据其分子特征，髓母细胞瘤可被分为4种亚型：WNT亚型、SHH亚型、3型以及4型，其中SHH亚型最为常见，约占儿童患者中的30%，且可发生于各个年龄组。
现有的髓母细胞瘤治疗方式主要包括手术、放疗以及化疗，它们大大改善了患者的生存情况，将患者的总体生存率提高至70%。然而，这些治疗方式同时也存在着很多的副作用以及并发症，例如认知损害、内分泌失调以及继发肿瘤等，尤其是对于神经系统尚处于发育阶段的儿童患者而言。因此，亟需开发能够更加靶向肿瘤细胞、并且尽可能减少对正常神经组织造成影响的新型治疗方式。
2024年9月，由瑞典卡罗林斯卡医学院Margareta Wilhelm团队发表于Neuro-Oncology题为High-throughput neural stem cell-based drug screening identifies S6K1 inhibition as a selective vulnerability in sonic hedgehog-medulloblastoma的文章，通过在基于神经上皮干细胞的疾病模型中进行高通量药物筛选，揭示了一种名为“PF4708671”的化合物 (S6K1抑制剂)可以特异性抑制SHH型髓母细胞瘤生长，并且几乎不影响正常的神经细胞。
为找到SHH型髓母细胞瘤的潜在治疗靶点，研究团队首先通过分析重编程携带PTCH1突变的细胞并诱导分化得到的患者的神经上皮干细胞（Parental neuroepithelial stem cell）、2轮原位注射后得到的肿瘤神经上皮干细胞（ tNES）的基因表达谱，以及405例疾病样本和291例正常样本的芯片测序数据，得到了一系列可能驱动肿瘤进展的潜在治疗靶点，并使用DiSCoVER算法预测了这些靶点相关的主要药物靶向通路——MAPK/ERK通路，PI3K/AKT/mTOR通路以及 RTK通路。这几组信号通路的失调同样广泛发生于其他亚型的髓母细胞瘤中。
研究团队先前开发的模拟SHH型髓母细胞瘤的肿瘤神经上皮干细胞（tumor neuroepithelial stem cell, tNES）模型
随后，研究团队在二代肿瘤神经上皮干细胞（Secondary tNES，最能模拟疾病表型）、患者的神经上皮干细胞（Parental NES，用于和Secondary tNES对比反应药物的选择性）,以及来自健康个体的神经上皮干细胞（Ctrl1 NES，对照组，用于反映药物对正常神经细胞的影响）中测试了172种针对包括了MAPK/ERK等几种前一部分预测结果在内的多种信号通路的化合物对于细胞活性的影响，以及在3种细胞类型中的区别。
结果显示，靶向S6K1（PF4708671）以及VEGFR1/FGFR2（布立尼布，Brivanib）的化合物具有针对SHH型髓母细胞瘤的特异性，并且几乎不影响正常的神经组织。
172种化合物体外药物筛选结果（标黄的为表现最佳的2种化合物）
研究团队后续进一步扩大了样本量验证了这2种化合物的筛选结果，并且证实了其并不具有神经毒性，也几乎不影响正常免疫反应。同时，研究团队发现PF4708671可与培磷酰胺（4HPC，环磷酰胺的活性代谢形式） 、长春新碱2种化疗药物产生协同的特异性抗肿瘤效果。
由于在3D培养条件中，2种化合物里仅PF4708671依旧表现出了抗肿瘤效应，研究团队使用斑马鱼测试并证实了PF4708671的体内抗肿瘤效果，并且明确了PF4708671通过靶向PI3K/AKT通路下游的S6K1位点发挥抗肿瘤效应。
总之，这项研究借助携带相关突变的神经上皮干细胞疾病模型，通过一系列分析以及筛选，最终锁定了一种名为“PF4708671”的化合物，这一化合物通过靶向与髓母细胞瘤密切相关的PI3K/AKT通路下游的S6K1位点，表现出了特异性的抗肿瘤效果，并且几乎不影响正常的神经细胞，为改善目前儿童SHH型髓母细胞瘤治疗过程中的副作用、并发症问题提供了潜在的解决方案。
此外，开发以及应用更先进的疾病模型、更加深刻地理解疾病背后的分子机制和相互作用，对于改善疾病诊疗而言也至关重要。