先天性无痛无汗症1例报道并文献复习

先天性无痛无汗症1例报道并文献复习

先天性无痛无汗症（CIPA）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其发病率极低。本文报道了一例6岁5个月的CIPA患者，详细描述了其临床表现、诊断过程和治疗情况，并对相关文献进行了复习。

1. 引言

先天性无痛无汗症（congenital insensitivity to pain with anhidrosis, CIPA）是一种罕见的常染色体隐性遗传病[1]。医学家Dyck将存在痛觉丧失的各种疾病统称为遗传性感觉和自主神经病，并在此基础上对这类疾病分为5型，故CIPA又称为遗传性感觉和自主神经病IV型[2]。据估计，其在我国的发病率约为1/1.25亿，目前研究认为其发病机制为染色体1q21~1q22上的神经营养因子酪氨酸激酶受体1型基因（NTRK1）出现突变所致[3]。发病人群主要是婴儿、儿童等，成人少见[4]。目前全球报道病例数不多，本文报道本院诊治的先天性无痛无汗症1例，总结先证者的临床特点，并针对其目前反复的运动系统并发症进行相关综述。

2. 临床资料

2.1. 一般资料

先证者，女，6岁5月。因“咳嗽2周，呕吐5天”之代诉于延安大学附属医院就诊。病程期间发热3天，无寒战及抽搐，予温水擦拭身体后体温逐渐降至正常。入院治疗中发现患儿对扎针、注射等操作无疼痛反应，追问病史，先证者5岁时外院临床诊断为先天性无痛无汗症。鉴于该病及其罕见，且是我院收治的第一例，故笔者整理该先证者的临床资料，并对相关文献进行复习。

患儿系G2P2，出生时无窒息抢救史。生后正常喂养。

先证者于2月龄时出现高热，无寒战、抽搐，予以物理降温体温可降至正常。此后偶有发热，热时无汗，药物降温效果不佳，物理降温效果尚可；于7月龄萌牙后，常咬破舌体，可见溃疡，啃食双手指端，甲床部分残缺。对医疗扎针、注射等操作无疼痛反应。先证者4岁5月时，因双侧跟骨骨折住院治疗，CT检查示：双侧跟骨骨折，左踝后部及足底部皮下及软组织多发团块状高密度影，考虑钙化，家属拒绝行手术治疗，给予消肿、抗感染及石膏外固定术，好转出院。5岁3月时，因“右侧膝关节肿胀1月余”住院治疗，给予右膝关节穿刺，抗炎消肿等对症支持治疗后好转，结合患儿临床表现及影像学资料，临床诊断为先天性无痛无汗症。

2.2. 体格检查

发育正常，营养中等，神志清，精神差，呼吸平稳，全身皮肤黏膜干燥粗糙，弹性欠佳，双手及足底皮肤皲裂，双手指端甲床残缺不全，表面可见暗褐色血痂附着（见图1），足趾破坏不明显，脊柱侧弯，跛行步态，右膝关节内翻畸形（见图2），右膝、踝关节肿胀，可触及骨性隆起，主动、被动活动受限，双下肢不等长，右侧较左侧短缩约5 cm，双下肢肌肉无萎缩，肌张力正常，肌力V级。视、听、触、位置觉存在，痛、温觉缺如。

现证者有1姐姐，患先天性无痛无汗症，临床表现相似。家族中余无相关遗传病史。父母非近亲结婚，家系调查如下（见图3）。

2.3. 辅助检查

微量元素钙、镁、铁、锌、铅均在正常范围内。十二道联心电图：1) 窦性心律不齐2) V1~V3导联T波倒置。肝脏、胆囊、胰腺、脾、肠管CT平扫未见明显异常。脊柱X线片示脊柱侧弯，余无殊（见图4）。

3. 讨论

先天性无痛无汗症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，该病于1932年首次由Dearborntll报道，1963年由Swansont将其正式命名为先天性无痛无汗症，并沿用至今。1983年Dyck将存在痛觉丧失的各种疾病统称为遗传性感觉和自主神经病，并分为感觉神经根神经病、先天性感觉性神经病、家族性自主神经异常、先天性无痛无汗症以及先天性无痛症，故先天性无痛无汗症又称为遗传性感觉和自主神经病IV型[2]。我国最早报道此病是在1984年，以间断发热伴无汗为主要症状[5]。

根据目前所报道的临床资料显示，CIPA的典型临床特征是对疼痛刺激不敏感，无汗，反复发作性非感染性高热，自残行为，不同程度的骨关节病变以及智力发育障碍等。CIPA患儿的关节并发症以及骨折发生率均很高，甚至出现手足畸形或夏科式关节病[6]。Zhang Y.等分析了91例CIPA患儿的临床资料，发现其骨折发生率高达65%，其中91%发生在下肢；关节脱位率30%，其中91%发生在髋关节；骨关节感染率24%，Charcot关节病发生率29%；62%的感染和87%的Charcot关节发展在下肢。大多数骨折发生在17岁之间[7]。王庆利等[8]回顾性分析了23例CIPA患儿，总结出骨骼损伤多为无明显诱因的反复多部位发生，首发年龄多在36岁，发生部位多在下肢。6岁以上患者骨骼损伤发生率为100%。陈文建等[9]总结了6例CIPA患儿的临床特点，发现其发病较早，主要表现为反复性、早发性，在轻微外力作用下存在无痛性骨折，骨折主要部位为四肢。目前下肢多发的原因尚不清楚，可能是因为CIPA患者骨骼发育不良导致下肢无法正常承重。动物实验研究发现NGF-TrkA信号[10]参与了胚胎发育过程中骨的血管化形成和软骨内成骨，故李宁波[11]推测NGF-TrkA信号通路的功能异常可能会使NGF在磷酸化、摄取维生素D3、血管分化等骨折愈合过程中无法发挥正常生理作用，造成骨骼关节系统发育异常，故在不明原因的、自发的、无外力的作用下，即可发生骨折；另一方面，下肢损伤后明显的步态异常容易引起关注，而上肢损伤后则可能因为无痛而难以发现。

窦银聪等[12]回顾性分析了11例CIPA患者的影像资料，发现病变主要位于骨干或干骺部，好发于双足跖骨，并以骨质增生硬化为主要表现；位于关节的病变则多表现为骨端增生或骨质吸收、碎裂，关节脱位。总结目前所报道的资料，CIPA并发的骨折多采取保守治疗，但对于移位明显，对位对线差，或者骨折不愈合的情况，可采取手术治疗。

1例4岁CIPA患儿合并跟骨骨折，予以左足管型石膏靴固定治疗，并进行长期随访，其患肢功能可恢复至正常生活[13]。但另有多篇文章报道[7][14][15]，CIPA患儿合并髋关节脱位，不论给予外固定治疗还是手术治疗，均在后期出现不同程度的再脱位，也提示CIPA患者并发的髋关节脱位治疗困难，需综合评价后选择治疗方案，并在术后积极予以预防感染等并发症的治疗措施。CIPA患者并发的髋关节脱位，虽然近期手术效果良好，但远期无论解剖形态还是功能结局均差，目前不推荐手术治疗。本例先证者共发生2次骨折，均采取保守治疗而未进行骨折内固定手术，最终畸形愈合，右股骨干骺端膨大，继发右侧膝关节内翻，双下肢不等长，跛行步态。

CIPA尚无根治方法，目前只能对其引发的并发症对症治疗，如患儿发热时，通过采取物理降温和改变环境温度的方法来使患儿体感温度下降；合并感染时，应积极进行抗感染治疗；针对外伤、骨折等及时进行药物和手术治疗。父母提高警惕，加强监护，家庭应采取相应的保护措施，避免发生外伤和自残，同时，格外注意患儿的心理健康问题，要加强心理辅导，培养自我保护意识，提高自主学习能力并培养一定社会技能，减少意外伤害的发生[16]。一项课题[17]将CIPA患者的肠道微生物移植到小鼠体内，通过小鼠在体研究证明肠道菌群可能参与CIPA的发病机制，提示操纵肠道菌群结构的治疗策略可能有助于延缓CIPA症状。目前基因编辑技术发展迅速，但还未能实现CIPA基因治疗，相信随着医学的不断探索发展，CIPA最终将会得到有效的预防和治疗。

参考文献

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