《神经母细胞瘤诊疗的全程管理》| 张伟令教授
《神经母细胞瘤诊疗的全程管理》| 张伟令教授
神经母细胞瘤是儿童常见的恶性肿瘤之一，其症状与原发部位、转移位置有关。为达到最佳治疗效果，患儿及家长一定要配合临床完成治疗方案。
前不久，神母阳光家园一周年生日会暨2022年神经母细胞瘤病友大会在北京成功举办，会议由神母阳光家园、北京病痛挑战公益基金会联合主办，活动得到多位国内儿童血液及肿瘤学科临床专家、线上线下数百个神母患者家庭以及关心关爱神母患儿的公益人士、媒体的关注和积极参与，会上就普遍家庭关心的治疗话题，展开深入讨论和交流。
会上我们有幸邀请到了首都医科大学附属北京同仁医院儿科血液肿瘤专家张伟令教授，在会议现场以《神经母细胞瘤诊疗的全程管理》为题面向与会专家及线上线下参会病友家庭详细介绍了有关神经母细胞瘤疾病概况、诊断、分期、治疗与随访等医学知识。
什么是神经母细胞瘤？
神经母细胞瘤是好发于儿童颅外的实体肿瘤，源于未分化的交感神经节细胞。据统计，在中国神经母细胞瘤发病率约为10/100万，每年国内新发病人大约2500例，在欧美国家被列为了罕见病。
神经母细胞瘤的总数占了儿童恶性肿瘤的8-10%，仅次于白血病和中枢神经系统的脑瘤、中枢神经系统的恶性肿瘤，神经母细胞瘤的死亡人数却高达15%，所以它被称为儿童肿瘤之王。
神经母细胞瘤主要发生在交感神经系统的任何部位，肾上腺是最常见的原发部位；其次是腹部的交感神经节、胸部交感神经节，大部分是纵隔的神经母细胞瘤；还有颈部交感神经节和盆腔交感神经节。值得注意的是约1%的病人从来没有发现到原发的肿瘤，都是以骨髓和骨痛来就诊的。
神经母细胞瘤的转移部位多，大部分病人转移到淋巴结、骨髓、骨骼，少部分病人转移到硬脑膜、眼眶、肝脏、皮肤，甚至是肺部和颅内的情况。
神经母细胞瘤会有哪些症状？
神经母细胞瘤临床表现多样，症状受肿瘤原发部位的影响临床表现有所不同。临床表现的异质性较大，根据原发肿瘤和转移瘤灶的部位及范围，表现不同，所以容易耽误诊断和诊疗。
原发肿瘤的症状：腹部起源的神经母细胞瘤大部分的孩子是以腹痛、腹胀、腹部肿块、肠梗阻、便秘、排尿困难来就诊的。胸部起源的神经母细胞瘤主要是咳嗽、喘憋、呼吸困难。颈部起源的神经母细胞瘤主要是病灶的一侧不出汗了，瞳孔变小，眼睑下垂，一侧上肢疼痛，活动及感觉的异常。
转移的症状：转移至骨骼肢体有疼痛、贫血、跛行；浸润眶周骨，会出现眼球突出，眼围瘀斑；浸润肝脏肿大，会造成肺炎和呼吸的困难；还会扩散到皮肤，可触及无痛性皮下结节。
其他症状：还有是以简单的副肿瘤综合征来就诊，长期腹泻不见好转；很少见的眼阵挛-肌阵挛综合征；儿茶酚胺代谢的增高，包括发作性多汗、脸色苍白、兴奋、头痛、心悸、高血压、面部潮红、心动过速等都有可能是神经母细胞瘤、儿茶酚胺代谢率增高和副肿瘤综合征导致的一系列临床症状。
病人在临床上怀疑了神经母细胞瘤，如何做确诊的检查呢？
如何确诊神经母细胞瘤？
神经母细胞瘤确诊的检查包括肿瘤组织学的检查，病理的获得，肿块的切除，切开活检或穿刺的活检；尿检，24小时尿儿茶酚胺VMA或HVA的检测；骨髓涂片或活检，或者基于GD2免疫细胞学检测等；影像学检查，包括B超、CT、MR平扫等；以及血检NSE的检测。
确诊神经母细胞瘤需要满足以下条件之一。首先金标准是病理学的诊断，是肿瘤组织光镜下获得肯定的病理学诊断。另外是骨髓抽吸涂片和活检发现的特征性神经母细胞，并且伴有血清NSE或尿中儿茶酚胺代谢产物的升高。
神经母细胞瘤因为临床的表现多样，症状受肿瘤的原发部位的影响，所以它的影像学非常重要。影像学的检查主要包括超声、CT、核磁、同位素骨扫描、MIBG扫描等。
MIBG扫描的优势：MIBG显像用于神经母细胞瘤诊断可准确地显示转移性病变，从而为疾病分期、评估及其对治疗的反应提供重要信息，其敏感性高达88%-92％，特异性为83%-92％。另一个优势在于正常情况下骨骼中不会有任何摄取，这对于神经母细胞瘤最常见的骨转移的检出与鉴别诊断具有重要意义。
不同的影像学检查手段的作用各有差异，它的作用主要在哪里？
超声、CT、核磁主要确定肿瘤的位置、周围组织受累程度、肿瘤转移情况；同位素骨扫描主要是检测有无肿瘤转移至骨骼；PET-CT主要确定全身的病灶和转移的情况，确定疾病的分期，评估骨髓转移和软组织病变；骨髓的转移主要依靠骨髓穿刺和活检；MIBG扫描可以检测骨转移、评估疗效、确定疾病分期、判断肿瘤细胞在全身的分布和大小。
神经母细胞瘤病情分期
INSS是神经母细胞瘤最常用的分期系统，也是国际分期系统。可根据手术切除程度将疾病划分为1期、2a期、2b期、3期、4期、4s期这5个阶段。这个分期实际上有一些局限性，它主要是术后的分期。
●1期：局部肿瘤完全切除，伴/不伴微小残留灶，镜下同侧淋巴结阴性。
●2a期：局部肿瘤不完全切除；镜下肿瘤同侧非粘连淋巴结阳性。
●2b期：局部肿瘤完全或不完全切除，肿瘤的同侧非粘连淋巴结阳性，对侧肿大淋巴结镜下阴性。
●3期：不能切除的单侧肿瘤超过中线，伴/不伴有局部淋巴结浸润；或中线肿瘤伴对侧延长浸润（不可切除）；或淋巴结受累。
●4期：转移到远处淋巴结、骨骼、骨髓、肝脏、皮肤或其他器官（除 4S 期）。
●4S期：Ⅰ期或Ⅱ期的局限性肿瘤，有肝、皮肤和（或）骨髓等远处转移，年龄＜12 月。一旦出现骨转移，即使年龄很小也不列为4S期。
上面说了INSS分期有一些的局限性，现在推荐的是INRGSS分期，是神经母细胞瘤另一个分期系统。该分期利用体检、影像学和肿瘤组织学的结果，可以在包括手术在内的所有治疗开始以前确定神经母细胞瘤的分期。
INRGSS是神经母细胞瘤国际委员会危险度分期系统，分为：L1、L2、M、Ms。
●L1：局限性肿瘤，在影像学没有涉及重要结构的IDRFs，只局限于1个腔体内。
●L2：局限性肿瘤，有一个或多个转移灶。
●M：有远处转移的病灶。
●Ms：年龄小于18个月，转移病灶限于皮肤、肝脏、和（或骨髓），也就是上面说的4s期。
分期以后还有危险度，是指预后的判断。INRG的分期系统，将神经母细胞瘤分为四种不同的危险度分级。包括极低危、低危、中危和高危，主要是根据确诊时的年龄、MYCN是否扩增、肿瘤的分化的病理程度、染色体11q的状态等作为影响预后的因素而直接决定患者的分期和危险度分级。
神经母细胞瘤的治疗
不管是国内外，CCCG-NB-2021共识初治高危神经母细胞瘤推荐方案是一样的，诱导阶段、巩固阶段、维持阶段。
诱导阶段，进行的是CTX+TOPO、CDDP+VP16、CTX+DOXO、CTX+DOXO+VCR+Mesna，中间如果在骨髓缓解的情况下进行自体外围血干细胞的采集，后面诱导阶段经过化疗两次到6个周期，进行手术，手术以后再化疗2个周期。
现在新的理论是化疗总疗程不超过6个周期，对于手术来说无论在哪个危险度，在保证安全的前提下，应完全切除原发灶和区域内转移的淋巴结，但是在不能够完全切除的情况下，或者是部位非常危险的情况下尽量完全切除，它可以使得局灶性的病灶得到很好的缓解。
巩固阶段，是大家非常关心的问题。目前来说，巩固阶段还是推荐的超大剂量的化疗和自体外周血干细胞的移植，现在推荐的是序贯自体外周血干细胞移植，包括第一次移植的预处理，瘤床的放疗，第二次移植的预处理。
维持阶段，现在随着GD2单抗在中国的上市，填补了中国的神经母细胞瘤免疫治疗的空白，目前GD2抗体的使用方法联合GM的应用，再就是CSF的治疗都是维持阶段应该使用
的。
手术是神经母细胞瘤治疗的最重要的手段。在保证器官的维持，保持生命安全的情况下会尽可能地切除肿瘤。如果肿瘤体积过大，刚发现的时候手术前可以用先辅助化疗来缩小肿瘤，使其更容易切除。
化疗是神经母细胞瘤治疗中不可或缺的一个部分，所谓化疗，就是指将抗肿瘤药物通过静脉输注（大多数情况）的方式，药物进入血液后会随着血液循环遍布全身，最终到达肿瘤部位并杀死肿瘤细胞。因此，化疗可以治疗已扩散至淋巴结，骨髓，肝，肺或其他器官的神经母细胞瘤。
在化疗过程中，患儿可能出现一些不良反应，这是正常的。不良反应出现的原因主要是化疗药物会攻击快速分裂的肿瘤细胞，但是选择性相对较弱，对生长速度较快的正常细胞同样具有杀伤的作用，比如说骨髓细胞、口腔黏膜的细胞、胃黏膜的细胞、毛囊细胞，从而导致一些不良反应的出现，常见的不良反应主要是脱发、口腔溃疡、食欲不振、便秘或腹泻、恶心呕吐、骨髓异质以后出现出血、感染、疲劳等等。化疗的不良反应主要取决于治疗药物的种类、剂量计和使用周期。随着治疗的进行，后面的肯定比前面的不良反应会加重一些。
目前自体造血干细胞移植，在国内外的指南里，仍然是高危神经母细胞瘤患者的标准治疗手段。
它主要的原理是取患者自身的骨髓或外周血中的造血干细胞，经体外净化后再回输给患者，使患者机体恢复造血功能、形成免疫力的一种治疗方法。首先是动员、再是采集、三是保存、四是化疗、五是干细胞回输、六是恢复和重建。主要的作用是巩固化疗，进一步清除残留病灶，提高生存率。
放疗对高危神经母细胞瘤原发灶和转移灶的局部控制疗效确切。从国内的研究到国外的研究，放疗对于4期高危神经母细胞瘤局部控制存在着非常确切的疗效，也得到了大量临床的研究和真实世界数据的支持。
免疫治疗是通过激活人体自身免疫系统，从而起到杀灭肿瘤的作用。它不是直接作用于肿瘤本身，是通过激活体内免疫系统的细胞以后，这些细胞能够攻击肿瘤的细胞，但是也可能会伤害一些正常的细胞。单克隆抗体是目前成人和小孩儿肿瘤免疫治疗中常见的治疗类型之一，除此之外还有一些肿瘤的疫苗、细胞因子等等。对于单克隆抗体的作用机制来说，它主要是与肿瘤细胞上一个特定的靶点相结合，来激发自身的一些免疫系统，来释放免疫细胞，来杀伤肿瘤。
手术、化疗、放疗、超大剂量的化疗、干细胞移植、免疫这一系列治疗如果完成了以后，患者得到了痊愈或很好的缓解的情况下，接下来应该做一些什么呢？
神经母细胞瘤的随访
治疗完成后需要进行周密的随访，以达到：尽早发现肿瘤复发并能及早治疗。知晓治疗结果并能发现伴随的疾病，有必要能够及时治疗，以达到减轻疾病的目的。
随访计划各医院不一样，总体第一年随访的时间较密集。包括肿瘤标志物的检查；原发部位及转移病灶部位的影像学检查；存在骨髓、骨骼转移的检查，包括骨扫描的检查；治疗过程中有的神经母细胞瘤病人缺失了一个肾，要密切监测肾小球滤过率，肌酐的血流图的检查，常规的全身的心脏各方面系统的检查。
小结
1、神经母细胞瘤是儿童常见的恶性肿瘤之一，其症状与原发部位、转移位置有关。为达到最佳治疗效果，患儿及家长一定要配合临床完成治疗方案。
2、神经母细胞瘤的治疗方案需根据危险度分层而定。病理活检辅以影像学和生化检查是神经母细胞瘤的确诊与评估方法。
3、神经母细胞瘤的标准治疗手段包括手术、化疗、移植和放疗等。目前，免疫治疗已成为高危神经母细胞瘤患者的全新选择。
本文原文来自腾讯新闻