器官芯片新进展：专家会议推动NAMs应用于FDA监管决策！

器官芯片新进展：专家会议推动NAMs应用于FDA监管决策！

美国FDA现代化法案2.0取消了药物开发必须经过动物试验的强制要求，转而推动新替代方法（NAMs）的应用。这一政策变化为器官芯片等前沿生物技术在药物研发领域的应用开辟了新路径。

几乎所有应用于人类药物临床实验的方案，其最初的发展和测试都离不开动物实验研究。由于与人存在物种差异，动物疾病模型的应用简化了人类疾病的复杂性，同时，人遗传多态性产生的个体差异导致从动物到人外推的不确定性，人们越来越认识到基于动物的安全性、毒理学和代谢研究的预测价值有限。因此，科学家一直致力于寻找新的方法提高或者代替动物实验，以期增加临床前实验结果外推性和转化率，最大可能地提高临床研究的成功率和新药上市的机会。

FDA2.0法案：取消动物试验的强制性要求，引入新替代方法（NAMs）

2022年9月29日，美国参议院通过了美国食品药品监督管理局现代化法案2.0（FDA Modernization Act 2.0, S.5002），取消了自1938年开始实施的药物开发必须经过动物试验的强制要求。这一规定标志着FDA将大幅减少动物试验的使用，并推动了药物研发方法的现代化，以提高药物研发效率，降低对动物试验的依赖，同时确保药物的安全性和有效性。

该法案允许在适当情况下选择使用有科学依据的新替代方法进行临床前试验，以代替传统的动物试验。这些新替代方法包括但不限于体外试验、微生理系统、器官芯片和计算机建模等。

• 体外试验（In vitro Testing） ：利用细胞或组织样本进行试验，以评估药物的活性和安全性。
• 微生理系统（MPS） ：使用3D人类细胞模型，模拟人体器官功能，以获得更为准确的药物反应数据。
• 器官芯片（Organ-on-a-Chip, OOC） ：通过微流体技术重建器官功能，更好地模拟药物在人体内的行为和作用。
• 计算机建模（In Silico Modeling） ：使用计算机模拟药物的生物学行为，以预测其有效性和安全性。

FDA现代化法案2.0的通过，不仅对美国，也对全球的药物研发和监管实践产生了重要影响，推动了行业向更高伦理标准、更高效和更精准的方向发展。该法案还为类器官或器官芯片替代动物进行安全性和有效性评价开辟了道路，同时也向全球资助机构和其他监管机构发出信号，表明器官芯片技术等替代方法具有极大的变革潜力。

事实上，早在法案通过之前，FDA就已经批准了基于器官芯片数据的新药阿齐瑞格（Azeliragon）进入II期临床试验，这充分说明了FDA对器官芯片技术的信任和支持。

NAM专家会议：促进NAMs在FDA监管决策中的采用

2024年10月7日，美国FDA科学委员会通过网络会议的形式，听取新替代方法小组委员会的最新情况汇报。在题为《Potential Approaches to Drive Future Integration of New Alternative Methods for Regulatory Decision-Making》的报告中提出了六条建议，用于促进NAMs在FDA监管决策中的应用：

1. 创建一个中央NAMs办公室，提供全机构范围内的战略，以协调和推动NAMs的有效和高效优先级和实施。这将包括确保影响深远的沟通重点和推动有效合作伙伴关系。
2. 确定有效指标，以展示FDA在NAMS方面的持续投资的影响。
3. 制定统一的FDA框架，用于NAMs的资格认证。
4. 建立透明且科学严谨的审查流程，用于依赖NAMs证明有效性和/或安全性的产品申请。
5. 识别并投资于具有高影响力的NAMs计划，以全面执行，从而支持监管决策。
6. 编制FDA使用的中央NAMs数据库。

国内外非动物模型用于临床前药物研发的重要纪事

• 1938年：美国FDA制定规定，要求候选药物必须在动物身上进行安全性和有效性测试，这一法律允许FDA在动物或非动物试验后，才能将药物或生物（如抗体等较大分子）推广到人体试验。这一规定奠定了动物实验在药物研发中的法律地位。
• 2010年：欧盟发布了关于动物实验替代方法的战略，鼓励使用替代、减少和优化动物实验的方法。
• 2017年5月：Vertex基于类器官实验数据获得囊性纤维化药物适应症拓展审批。
• 2021年12月：中国CDE发布的指导原则中明确指出，可采用基于细胞和组织的模型（如2D/3D组织模型、类器官和微流体模型等）为有效性和安全性的评估提供有用的补充信息。
• 2022年2月23日：FDA批准阿齐瑞格（Azeliragon）直接采用基于器官芯片的数据进入II期临床试验，成为第一个完全基于器官芯片数据获得FDA IND批准的药物。
• 2022年9月29日：美国参议院一致通过了S.5002号法案，即“FDA现代化法案2.0”。
• 2022年12月23日：美国正式通过FDA现代化法案2.0，不再强制动物试验的使用，为类器官等替代技术的应用打开了突破口。FDA与CDE对于类器官技术应用的积极态度及相应政策的出台，对行业具有里程碑意义。
• 2023年5月：恒瑞医药HRS-1893片获批开展临床试验，首次将类器官芯片数据突破到细胞基因治疗（CGT）药物以外领域。
• 2023年6月：艺妙神州自研的新一代抗肿瘤药物IM83成为国内首个使用类器官数据获批IND的CGT药物。大橡科技作为战略合作伙伴，提供了基于肿瘤芯片模型的CAR-T药效评价服务，快速准确筛选出有效候选CAR-T药物，相关数据纳入IND申报数据包。
• 2023年7月：大橡科技类器官数据助力齐鲁制药抗实体肿瘤类新药获得临床许可，实现了类器官芯片在双抗免疫药物IND申报的首次突破。
• 2024年10月7日：FDA科学委员会召开网络会议，探讨如何更好地整合新替代方法（NAMs）以支持监管决策，特别是在减少对动物试验的依赖方面。
• 2024年10月10日和12日：中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）分别就《罕见病药物临床药理学研究技术指导原则（征求意见稿）》和《模型引导的罕见病药物研发技术指导原则（征求意见稿）》两项指导原则公开征求意见。后者明确指出了非临床研究数据的重要性，这些数据包括但不限于细胞、类器官、器官芯片、动物研究数据等。这表明，类器官研究被视为一种重要的非临床研究手段，可以为药物研发提供有价值的数据支持。

前瞻：2025年

FDA将发布类器官芯片应用指南，将类器官芯片作为国家战略计划，系统性推动发展和应用落地。

器官芯片技术，非动物模型应用的新机遇！

当前，FDA及全球指南已明确规定了在其监管框架下，相关产品获得上市批准的具体路径。依据相关法规与指南，当前的监管体系不仅允许，而且积极鼓励采用非动物模型作为动物试验的替代方案，尤其将全力支持那些基于科学原理、能够产生满足监管要求的有效数据的替代方法。

大橡科技提前完成布局

器官芯片技术用于药物肝毒性评价

2021年，大橡科技研发团队联合北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室及无锡药明康德新药开发股份有限公司，在IBAC®（Integrated Biomimetic Array Chip）S1芯片上构建了一款高仿生、胶原包被的3D结构PHH模型，相关工作已发表于Biotechnology Bioengineering杂志。相比现有的PHH模型，该模型兼具高仿生、高灵敏度及高阳性预测率等优势，可更精确的用于新药开发中的肝脏毒性评估，数据均经过药明康德验证。

IBAC® S1芯片由大橡科技独立设计开发，是一款3D高通量微器官芯片，适用于各类3D器官模型和类器官模型的构建。芯片设计采用标准尺寸，并与高通量自动化设备兼容；特殊的嵌套结构设计一方面减少每个孔中细胞培养基及凝胶的用量，降低模型构建成本，另一方面可实现更仿生的3D细胞培养微环境。芯片底部由超薄光学玻璃制成，可实现原位高质量成像。

基于IBAC® S1芯片所构建的3D PHH模型，能更好地维持原代肝脏细胞在体外的生理活性，并且具有极高的药物肝毒灵敏度及阳性预测率，更有助于在临床前药物研发阶段准确的评估药物肝毒性风险。