吉列替尼的作用机制及临床应用

吉列替尼的作用机制及临床应用

吉列替尼（Gilteritinib）是一种小分子FLT3/AXL双重抑制剂，已被批准用于治疗具有FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病（AML）。本文将详细介绍吉列替尼的作用机制、临床疗效、适应症、用药指南及注意事项。

作用机制

吉列替尼能够抑制多种受体酪氨酸激酶。在体外药理学试验中，吉列替尼显示出对FLT3、核磷素1-间变性淋巴瘤激酶（ALK）、白细胞酪氨酸激酶、ALK和AXL酪氨酸激酶的体外活性（1 nmol/L时>50%抑制）。在5 nmol/L时，吉列替尼对原肌球蛋白受体激酶A和原癌基因酪氨酸蛋白激酶（TRKA、ROS、RET和MER）的最大抑制作用也超过一半。

作用疗效

在ADMIRAL研究中，患者以2：1的比例随机接受吉列替尼或标准化疗，并根据对一线治疗的反应和预先指定的化疗强度进行分层。在吉列替尼组的138例患者中，根据完全缓解（CR）+CR和部分血液学恢复（CRh）率、CR+CRh持续时间以及从输血依赖到输血依赖的转化，在中期分析中确定了疗效。中期分析的中位随访时间为4.6个月[95%置信区间（CI），2.8-15.8个月]，CR+CRh率为21%（95%CI，15%-29%），CR+CRh的中位持续时间为4.6个月（范围，0.1-15.8+），从输血依赖到输血依赖的转化率为31%。2019年5月29日批准的修订说明书包括最终分析结果，显示与化疗相比，吉列替尼组的总生存期（OS）有所改善（HR，0.64;95%CI，0.49-0.83;单侧P=0.0004;中位OS，9.3个月vs.5.6个月）。在高化疗强度亚组和低化疗强度亚组中都观察到OS获益。

适应症

吉列替尼是一种AXL受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗复发或难治性急性髓系白血病。吉列替尼由安斯泰来制药开发，FDA于2018年11月28日批准。该药在被设计为具有快速通道和优先审评状态的孤儿药后获得批准。

用药指南

吉列替尼被批准用于经FDA批准的检测检测到的FLT3突变的复发/难治性AML成人患者。起始剂量为120 mg（三片40 mg片剂），口服，随餐或不随餐，每日一次同时给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。建议治疗至少6个月，以便有时间产生临床反应。在开始治疗之前，应监测血细胞计数、血清生化物和肌酸磷酸激酶。第一个月应至少每周随访一次，第二个月每隔一周随访一次，此后每月随访一次。心电图（ECG）应在开始之前、第一个周期的第8天和第15天以及第2和第3周期开始之前进行。有生育潜力的女性应在治疗开始的前7天内记录阴性妊娠。

包装说明书提供针对“其他3级或更高毒性”的剂量调整，例如贫血和血小板减少症。建议将吉列替尼保留到毒性改善至1级，然后以较低剂量80 mg（2片）。

患者不应压碎或咀嚼片剂。错过的剂量应在同一天尽快给药，至少在下一次给药前12小时给药。患者不应在12小时内服用两剂。

注意事项

吉列替尼是第二种获批用于治疗AML的FLT3抑制剂。与米多斯陶林不同，吉列替尼目前被批准用于复发/难治性患者的FLT3阳性疾病。在这种情况下，吉列替尼的生存获益大约是挽救性化疗的两倍。此外，吉列替尼通过口服给药以促进门诊治疗，从而提高了患者的生活质量。需要注意的是，吉列替尼仅有益于FLT3阳性AML患者，因此支持在开始治疗前对所有患者进行FLT3阳性检测的做法。对于开始吉列替尼治疗的患者，医生应注意频繁的实验室和心电图监测参数，尤其是在前3个月。

在每天120毫克的起始剂量下，患者每剂将服用三片，因为它仅在40毫克片剂强度下可用。对于肾脏（肌酐清除率<30 mL/min）或肝功能障碍（Child-Pugh C级）没有特定的剂量调整；然而，尚未在这些人群中进行研究。在确定这些患者的可能治疗方法时应谨慎行事。

临床试验中最常见的不良反应是血细胞减少和肝酶升高。与米多斯陶林一样，吉列替尼可发生皮肤病性皮疹，可能是由于脱靶效应所致。吉列替尼通过CYP3A4途径代谢；因此，应筛查患者与其他药物的潜在显著药物相互作用。如果无法避免使用强效CYP3A4抑制剂，应更密切地监测患者是否存在与吉列替尼治疗相关的副作用。此外，患者应避免联合使用P-糖蛋白（P-gp）和强CYP3A4诱导剂，同时使用吉列替尼。