阿尔茨海默症治疗药物盘点：仑卡奈单抗、多奈哌齐、美金刚......

阿尔茨海默症治疗药物盘点：仑卡奈单抗、多奈哌齐、美金刚......

阿尔茨海默症（AD）是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为认知和行为障碍。随着全球人口老龄化加剧，AD已成为一个日益严重的全球公共卫生问题。本文将为您盘点目前市场上已批准的AD治疗药物，并介绍最新的研发动态。

一、阿尔茨海默氏病AD疾病介绍

AD，即阿尔茨海默病症，是一种神经退行性疾病，其特征是大脑内侧颞叶和新皮质区域中淀粉样蛋白-β肽A形成的神经炎斑块和神经原纤维缠结，临床表现为缓慢进展的认知和行为障碍，如记忆丧失、判断力下降、情绪性格和行为改变、意识混乱、沟通和说话困难等。

阿尔茨海默病症AD的发现最早可追溯于1906年，Alois Alzheimer接诊了一位“神秘疾病”并伴有痴呆症状而患者，通过检查发现其大脑存在淀粉样斑块和缠结的纤维束。此后这便成为阿尔茨海默病AD诊断的标志。阿尔茨海默病症AD是最常见的痴呆症，占病例的60-70%，其余的还有血管性痴呆（17%）、VaD和AD混合（10%）、路易体DLB痴呆（4%）、额颞叶痴呆FTD（2%）及其它痴呆3%。

健康大脑和阿尔茨海默病 (AD) 大脑 的大脑和神经元的生理结构

二、发病率及市场规模

据世界卫生组织数据显示，全球目前有约5500万阿尔茨海默病患者，预计2030年这一数字将增加到7800万人，2050年将增加到1.39亿人。与痴呆症相关的费用预计增加一倍以上，从2019年的每年1.3万亿美元增加到2030年的2.8万亿美元。

阿尔茨海默病AD已成为一个日益严重的全球公共卫生问题，给社会和家庭带来严重的经济和疾病负担。GlobalData数据显示，预计八个主要市场（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本和中国）的阿尔茨海默病AD市场将以20%的复合年增长率强劲增长，从2020年的22亿美元增至2030年的137亿美元。

中国AD患病人数约占全球数量的四分之一。据《中国阿尔茨海默病报告2021》显示，中国阿尔茨海默病AD患者人数已超1300万，发病率还将随着老龄化趋势加剧而不断增加，2035年预计超过1600万人，2050或将超4000万人，目前已跻身于我国五大死因之列。我国阿尔茨海默病AD经济负担则达到1.6万亿元每年。

三、阿尔茨海默病AD治疗药物

目前阿尔茨海默病AD全球已批准的药物分为两类。第一类为改变早期阿尔茨海默病患者疾病进展药物，此类药物通过追踪疾病过程的基础生物学来减缓疾病进展，目的是减缓阿尔茨海默病患者记忆力、思维力以及功能的衰退。阿杜那单抗Aducanumab、仑卡奈单抗Lecanemab是其典型代表。

1.阿杜那单抗Aducanumab

阿杜那单抗Aducanumab 是一种抗淀粉样蛋白抗体静脉输注疗法，每月进行一次。已获得 FDA 的加速批准，用于治疗早期阿尔茨海默氏病，包括患有轻度认知障碍或因阿尔茨海默氏病而患有轻度痴呆症且已确认大脑中 β-淀粉样蛋白升高的患者。

阿杜那单抗Aducanumab 是第一个证明从大脑中去除 β-淀粉样蛋白可减少早期阿尔茨海默病患者认知和功能下降的疗法。但因其上市是基于脑内淀粉样斑块清除这一替代终点，不是CDR-SB等痴呆评定量表，引发了强烈的争议，美国多地卫生系统、医疗机构拒绝使用该药，2022年这款药物的全年销售额仅为480万美元，制造商 (Biogen) 计划于2024年停产。

抗淀粉样蛋白作用机制

2.仑卡奈单抗Lecanemab

仑卡奈单抗Lecanemab每两周给药一次，目前已获得 FDA 的完全批准，用于治疗早期阿尔茨海默病，包括患有轻度认知障碍或因阿尔茨海默病而患有轻度痴呆症且已证实大脑中β-淀粉样蛋白升高的患者。目前尚无关于在疾病早期或晚期开始治疗的安全性或有效性数据。Lecanemab 是第二种证明从大脑中去除 β-淀粉样蛋白可减少早期阿尔茨海默病患者认知和功能下降的疗法。

第二类为可以暂时缓解阿尔茨海默病痴呆症某些症状（记忆和思维）的药物。随着阿尔茨海默病的进展，脑细胞死亡，细胞之间的连接丢失，导致认知症状恶化。虽然这些药物不能阻止阿尔茨海默病对脑细胞造成的损害，但可以通过影响某些参与大脑神经细胞之间传递信息的化学物质，在有限的时间内帮助减轻或稳定症状。

1.胆碱酯酶抑制剂

胆碱酯酶抑制剂用于治疗与记忆、思维、语言、判断和其他思维过程相关的症状。这些药物可防止乙酰胆碱的分解，乙酰胆碱是一种对记忆和学习很重要的化学信使。这些药物支持神经细胞之间的通讯。最常用的胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏。虽然耐受性良好，但通常出现包括恶心、呕吐、食欲不振和排便频率增加等副作用。

多奈哌齐（Donepezil）是第二代AChEI，被认为是AD治疗的主导药物。多奈哌齐可逆地与乙酰胆碱酯酶结合并抑制乙酰胆碱水解，从而导致突触处的乙酰胆碱浓度更高。该药物耐受性良好，具有与胃肠道和神经系统相关的轻微且短暂的胆碱能副作用。

据药融云数据库显示，国内盐酸多奈哌齐仿制药过评企业12家，2022年全国医院终端销售额3.8亿元，比最高值2019年9.68亿元下降67.43%。国内盐酸多奈哌齐市场集中度较高，卫材公司2022年市占率达60%，其次为浙江华海药业20.79%及植恩生物15.53%。

图片来源：药融云数据库

2.谷氨酸调节剂

谷氨酸调节剂用于改善记忆、注意力、推理、语言和执行简单任务的能力。这种药物通过调节谷氨酸的活性发挥作用，谷氨酸是一种不同的化学信使，有助于大脑处理信息。如美金刚，其副作用包括头痛、便秘、意识混乱和头晕。

美金刚是NMDAR的低亲和力非竞争性拮抗剂，可防止参与 AD 病例神经毒性的谷氨酰胺能系统过度激活。美金刚单独或与AChEI联合用于治疗中度至重度AD。该药物安全且耐受性良好，它阻断兴奋性受体而不干扰正常的突触传递，因为美金刚的亲和力低，它被高浓度的谷氨酸迅速从NMDAR上取代，从而避免了长时间的阻断。

图片来源：药融咨询整理

四、阿尔茨海默病AD研发动态

根据药融咨询专业报告，全球研发较为热门，存在多个药物类型涉及多个靶点，但整体药物开发失败率较高。AD发病机制目前仍在探索中，但Aβ(β-amyloid peptides)作为AD发病过程中的核心因子位列第一，目前Aβ、Tau、ACHE、NMDAR是研发最为热门的四个靶点且有药物已获批上市，但众多早期药物选择其它靶点且均处于早期阶段，目前整体AD的药物开发难度依旧较高，AD药物失败率超过60%。

图片来源：药融咨询报告

AD是CNS最热门的治疗领域，头部企业较为集中且多个重磅药物均已上市多年，如灵北美金刚胺2000年获批、卫材多奈哌齐1997年获批、诺华卡巴拉汀1997年获批、Sopharma加兰他敏2000年获批，头部企业将面临挑战。

在中国多个企业已布局AD。如海正药业AD-35和先声药业PQ912已进入临床二期阶段，恒瑞医药自主研发的抗Aβ单克隆抗体SHR-1707注射液，已完成了Ⅰ期临床头例患者入组及给药。除此之外，绿谷制药、华海药业、植恩生物、海正药业、东阳光等企业在积极布局AD领域。随着基因工程、分子生物学、化学生物学等新技术在中国AD药物研发领域中的应用逐渐得到推广，未来AD是CNS最有潜力的细分领域之一。

图片来源：药融云数据库