川大宋飞/贵医大祝丽丽：用于修复感染伤口的自愈、抗炎和抗菌MOF水凝胶
川大宋飞/贵医大祝丽丽：用于修复感染伤口的自愈、抗炎和抗菌MOF水凝胶
四川大学宋飞教授和贵州医科大学祝丽丽教授团队在《化学工程期刊》发表最新研究成果，开发出一种新型多功能水凝胶敷料。这种基于金属有机框架(MOF)的水凝胶具有自愈、抗炎和抗菌特性，能够有效促进感染伤口的修复。
近期，四川大学宋飞教授和贵州医科大学祝丽丽教授团队在《化学工程期刊》(Chemical Engineering Journal)发表题为《A One-Nano MOF-Two-Functions Strategy Toward Self-healing, Anti-inflammatory, and Antibacterial Hydrogels for Infected Wound Repair》的研究论文。该研究开发了一种新型多功能水凝胶敷料，能够有效促进感染伤口的修复。
多孔金属有机骨架(MOF)基水凝胶近年来在传感、催化、水处理和生物医学等领域受到广泛关注。然而，受稳定性不足、金属离子泄漏过多、伤口愈合效果不佳等挑战的限制，MOF基水凝胶敷料用于感染伤口的设计很少被探索。在此，作者提出了“一纳米MOF-两功能”策略，以展示化学稳定的纳米MOF的分子工程，它既可以作为载体又可以作为动态交联剂，以制备功能复合水凝胶。MOF的活性氨基被用来与含醛海藻酸盐形成动态网络，确保MOF与聚合物基质的良好相容性，并赋予所得到的水凝胶有效的自愈特性。同时，两种有效成分，铜纳米粒子(NPs)和姜黄素可以加载到纳米MOF中，达到协同抗炎和抗菌的效果。在感染全层皮肤模型的机械稳定性和药物共递送的辅助下，与对照组相比，MOF基水凝胶可使创面细菌负荷减少103倍，促进胶原沉积和血管生成分别减少1.5倍和~3倍。“一纳米MOF-两功能”设计显示出高性能感染伤口敷料的巨大潜力。
研究要点
- 通过分子工程技术证明了化学稳定的MOF, UIO-66-NH2可以制备铜离子和姜黄素的共递送载体，其中两种活性成分的负载是通过物理吸附和包封实现的
- UIO-66-NH2的-NH2基团与羧甲基壳聚糖(CMCS)协同作用，可与氧化海藻酸钠(OSA)的-CHO基团形成动态亚胺键。
- 这种有机/无机动态化学有利于界面相容性和机械强度，同时又不牺牲自愈性能。在金黄色葡萄球菌感染的全层皮肤模型中，复合水凝胶(Cur@Cu-MOF/CMCS-OSA)显示出对创面的有效抗菌作用，降低微环境中促炎因子(IL-1β)的表达，促进胶原沉积和血管生成。
图文导读
图1.Cu-UIO-66-NH2和Cur@Cu-UIO-66-NH2的合成与表征。A) Cur@Cu-UIO-66-NH2合成路线。B) Cu-UIO-66-NH2的TEM和C) EDS元素映射图。D) UIO-66-NH2和Cu-UIO-66-NH2的XPS光谱和E)高分辨率Cu光谱。(F) UIO-66-NH2、Cu-UIO-66-NH2、姜黄素、Cur@Cu-UIO-66-NH2的XRD图谱。G) 77 K时UIO-66-NH2、Cu-UIO-66-NH2和Cur@Cu-UIO-66-NH2的N2吸附-解吸等温线。H) UIO-66-NH2、Cu-UIO-66-NH2、姜黄素和Cur@Cu-UIO-66-NH2的Zeta电位。
图2.复合水凝胶的制备与表征。A) SA和OSA的1H NMR谱。B)凝胶过渡行为示意图。(I: OSA溶液;II: CMCS溶液;III: OSA-CMCS水凝胶;四:Cur@Cu-MOF/CMCS溶液;V: Cur@Cu-MOF/CMCS-OSA水凝胶)C) FT-IR光谱和D)中间产物和冻干水凝胶的SEM图像。E) CMCS-OSA和Cur@Cu-MOF/CMCS-OSA水凝胶的动态频率扫描测量。F) 37℃时CMCS-OSA和Cur@Cu-MOF/CMCS-OSA水凝胶的保水率和溶胀率。H) Cur@Cu-MOF中姜黄素的抗氧化稳定性。I) Cur@Cu-MOF和Cur@Cu-MOF/CMCS-OSA水凝胶在37℃下铜离子和J)姜黄素的累积释放。
图3.自愈性、可注射性和粘附性。A) Cur@Cu-MOF20/CMCS-OSA水凝胶的自愈行为。B) CMCS-OSA和Cur@Cu-MOF20/CMCS-OSA水凝胶的应变振幅扫描测量(10 rad/s)。C) CMCS-OSA和Cur@Cu-MOF20/CMCS-OSA水凝胶在1%和800%交替应变幅值下连续步进应变测量时的G’和G”。D) Cur@Cu-MOF20/CMCS-OSA水凝胶的剪切减薄行为。Cur@Cu-MOF20/CMCS-OSA水凝胶对手指和猪皮的动态粘附行为。G)水凝胶对猪皮的lap-shear测量示意图。H) Cur@Cu-MOF20/CMCS-OSA水凝胶的粘附强度。
图4.生物相容性。A) L929细胞与水凝胶渗滤液共培养1、2、3天后的活/死染色图像。B)高倍镜下的细胞形态。C) 1 d、2 d、3 d后L929细胞的细胞活力通过CCK-8测定。d)复合水凝胶的溶血率。(结果以均数±SD表示，n = 3，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，****p < 0.0001)。
图5.抗菌和生物膜抑制能力。A)复合水凝胶与金黄色葡萄球菌和大肠杆菌共培养后的细菌菌落图像。B)复合水凝胶共培养后的细菌存活率。C)复合水凝胶与金黄色葡萄球菌和大肠杆菌共培养后的结晶紫染色图像。D) 595 nm下生物膜定量分析。(结果以均数±标准差表示，n = 3，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001)。
图6.感染伤口的修复与再生。A)动物实验过程示意图。B) 14 d内伤口愈合的代表性图像。C)体内愈合过程中不同时间点创面边界变化示意图。D)各组14 d内创面愈合率。E, F)第3天伤口组织细菌负荷。G)各组第3、7天的giemsa染色图像。(结果以均数±标准差表示，n = 3，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001)。
图7.组织化学分析。A) H&E染色再生皮肤组织在第3,7,14天的代表性图像。B)第3天和第7天创伤皮肤组织IL-1β免疫组化染色的代表性图像。
图8.血管生成和胶原沉积。A, D)伤口愈合第14天的代表性Masson图像和再生皮肤组织的定量分析。B, E)第14天各组创面组织CD31免疫荧光染色结果及定量分析。C, F)伤口愈合第7天再生皮肤组织代表性α-SMA荧光图像及定量分析。(结果以均数±SD表示，n = 3，p < 0.05，p < 0.01， p < 0.001)。
结论
在本研究中，作者展示了一种 “一纳米 MOF 两功能 ”策略，用于构建一种机械强度高、自愈合和协同给药的 MOF 交联水凝胶，用于治疗感染伤口。通过物理吸附和封装，两种活性化合物铜纳米粒子和姜黄素可以负载在纳米级的UIO-66-NH2中。通过与CMCS合作，UIO-66-NH2可与OSA形成动态交联网络。MOF与聚合物相之间的化学共轭有助于提高界面相容性，从而增强机械强度；同时，动态共价键的可逆性使水凝胶具有自愈功能。此外，由于铜离子和姜黄素的协同作用，Cur@Cu-MOF/CMCS-OSA 水凝胶具有很高的抗炎和抗菌活性。通过减少细菌负担、控制促炎细胞因子（IL-1β）的表达、促进血管生成、显示伤口收缩和胶原沉积，金黄色葡萄球菌感染伤口模型的愈合效果得到了明显改善。
全文链接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2024.155037
参考文献：Ya-Ling Fan, Hong-Jie Liu, Zi-Li Wang, Zi-Lin Wang, Li-Li Zhu, Yu-Zhong Wang, Fei Song, A One-Nano MOF-Two-Functions Strategy Toward Self-healing, Anti-inflammatory, and Antibacterial Hydrogels for Infected Wound Repair, Chemical Engineering Journal, 497 (2024) 155037.DOI: 10.1016/j.cej.2024.155037
来源：抗菌科技圈