头孢家族靠什么“发迹”？可谓“江山代有才人出”
头孢家族靠什么“发迹”？可谓“江山代有才人出”
头孢类抗生素是临床应用最广泛的抗生素之一，从1961年第一个头孢菌素C被发现至今，头孢家族已经发展了五代。本文将为您详细介绍头孢类抗生素的来源、历史、作用机制、家族成员及其特点，以及使用注意事项。
头孢的来源：微生物中的“友军”
17世纪，列文虎克通过自制的显微镜第一次观察到细菌。而后，路易斯·巴斯德和罗伯特·科赫相继从各种发病动植物中分离出来了不同病原微生物。
路易斯·巴斯德 罗伯特·科赫
但问题是，该怎样去消灭这些致病微生物呢？抗生素便应运而生，它的战术是：以夷制夷，用微生物的武器对付微生物！这种物质由具药用价值的微生物分泌，能破坏或减缓另一类病原微生物的生长。从青霉素、链霉素的“横空问世”发展至今，抗生素已组成一个庞大的药物门类，其中最重要、应用最广泛的抗生素之一，便是我们耳熟能详的头孢。
头孢的历史：从一条河中“修炼出关”
于1940年代，意大利许多城市因为卫生条件落后而发生了伤寒流行，但卡利亚里有一个地区，虽然人们在一个排污的河流中游泳并吃河里的生鱼，却少有生病者。意大利卡利亚里大学的医学教授Giuseppe Brotzu注意到了这一情况，当时他已经了解到了青霉素，并对微生物学有一定研究。于是他怀疑河中有对抗病菌的物质，很可能由河中的微生物产生。接着他用琼脂糖培养基培养河水，并得到了一种顶头孢霉菌。21年的坚守初心，终于，在1961年，Brotzu与牛津大学的Guy Newton 和Edward Abraham共同研究发现了头孢菌素C，进而成为首个可应用于临床的头孢菌素——头孢噻吩由此诞生。
Giuseppe Brotzu
小小分子竟能爆发如此大的能量来抑制细胞的生长，它究竟如何做到的？这不得不提及细菌的细胞膜合成所需要的青霉素结合蛋白了，头孢菌素竞争性结合这种蛋白，抢走了细菌衍生所需要的原料，最终将细菌扼杀在摇篮中。
但头孢菌素初始程序未发育完好：因其结构较为简单，碳-7位侧链上都有α-氨基，这种结构导致其容易被它的天敌——β-内酰胺酶水解，对青霉素结合蛋白亲和力低，所以药物的生命值也就大打折扣。
头孢菌素分子结构
图片来源：作者绘制
于是科学家开始为这枚新型抗菌药物寻找合适武器——对其侧链进行修饰。头孢菌素正式开启了与各种具有耐药性的细菌魔高一尺，道高一丈的博弈。“进击”的头孢一边不屈不挠地生长着，一边闭关修炼提升武力值。自第二代绵延至今的第五代，头孢菌素的稳定性逐代增强，抗菌种类也不断拓宽，渐渐演变成现今抗菌界的全能ACE。
头孢家族成员：每一代都“身怀绝技”
随着药物研究的不断深入，一个又一个头孢菌素药品依次被研发出来，逐渐形成了头孢菌素大家族。头孢菌素从青铜开始升级打怪，七十年载，历经白银、黄金、铂金，现在终于抵达钻石段位。
第一代头孢菌素代表药物主要有头孢氨苄、头孢拉定。初出茅庐的第一代头孢菌素开局便“青铜伊始，一条烂命，就是干”，它对革兰阳性菌作用比后面三代头孢菌素都要强，但仍是革兰阴性菌的手下败将，因为它有个致命的弱点——易被β-内酰胺酶水解。除此之外，它的肾毒性也最强。
第二代头孢菌素代表药物主要有头孢呋辛、头孢克洛。白银阶段的头孢菌素拓宽了攻击范围，不但对革兰阴性菌有明显作用, 对厌氧菌也有一定作用，且对肾脏的毒性很小。但上帝为它开了一扇门，同时也为它关上了一扇窗，后三代对革兰阳性菌的抗菌性都无法与第一代抗衡，或许它也知道“鱼与熊掌不可兼得”吧。
第三代头孢菌素的主要代表药物有代表药物：头孢克肟、头孢噻肟、头孢哌酮。此时的β-内酰胺酶对头孢菌素已成为较小的威胁，后者对革兰氏阴性菌作用强及抗菌谱更广泛，成功拿下肠杆菌类及铜绿假单胞菌这两座“城池”，对肾脏基本无毒性。但兵力有限，对革兰阳性菌的作用弱，不能用于控制金黄色葡萄球菌感染。
第四代头孢菌素药物以头孢匹罗为代表。在第三代基础上，第四代头孢菌素稳定性没得说，许是嫌弃自身对革兰氏阴性菌攻击速度太慢，科学家便为它修建了“高速公路”，较第三代的头孢菌素提高了5~7倍。这一次，它终于实现了对革兰阳性菌和革兰阴性菌的双重突破。
第五代头孢菌素的代表药物主要有头孢洛林，头孢吡普。
五代头孢家族的“代表”
除稳定性增强，狩猎范围更广之外，钻石段位的头孢菌素还能够和青霉素结合蛋白2a——耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(俗称“超级细菌”)的编码基因，有效结合，这极大程度地提升了对存在耐药性的革兰阳性球菌抗菌活性效果，是以往其他头孢菌素类药物所不具备的特性。
用药禁忌：当心友军的“反戈一击”
据最新研究调查发现，我国每年有超过7万人由于抗生素类药物滥用而导致死亡。
头孢菌素类药物期间禁酒,进而防止对循环系统功能产生消极作用,降低血压异常、心律失常等不良反应发生率。
二战时期，一天，哥本哈根丹麦制药公司的生物实验室主任Erik Jacobsen午餐时吃了一个三明治，并跟平常一样，喝了一瓶啤酒。不一会儿，他就感到不太对劲儿，恶心，头晕，头部的血管还跳得很厉害。当时他正在以身试药，检测双硫仑治疗肠道寄生虫的效果，奇怪的是，这种感觉以前没有，不喝酒没有，他的家人也没有，和他一起以身试药、喝酒的同事有！为科学献身，科学同样也给予回报。经过一系列分析和实验，最终，他发现了双硫仑反应。
双硫仑反应：这些药物通过抑制肝脏的乙醛脱氢酶，导致血液中乙醛蓄积。血液中的乙醛会致使血管扩张，血管通透性加强，血浆外渗，并反射性引起交感神经兴奋，人一兴奋，那是“面红耳赤，心跳加速”啊，以为是心动，实际上是快要猝死了！
所以，头孢配酒，说走就走！头孢菌素类药物患者在用药期间及停药后5-7天内饮酒，因为乙醛脱氢酶被抑制后需4-5天后才能恢复，同时不要应用含乙醇的药品或用乙醇进行皮肤消毒或擦拭降温，尤其是老年人及心血管疾病患者更应如此。头孢类抗菌药物与抗酸药（如 ：奥美拉唑）同用，会减少头孢的药物吸收。“是药三分毒”，若患者的肝或肾感染较轻，则建议口服；若全身感染严重，则采用静脉滴注，尽量不采用推注。
头孢的未来：强强联合，破敌有方
据2021年全球统计数据，第三代头孢菌素占所有头孢菌素类药物市场份额的60%，目前临床应用最广泛。
新型头孢菌素研发并没有止步，由于抗生素滥用及细菌进化导致多重耐药菌的出现，通过调查细菌的检出率间接反映细菌的耐药性，2014-2019年，全国大肠埃希菌对第三代头孢菌素耐药率由59.7%下降至51.9%，四川省比率由55.9%下降至50.2%，总体检出率仍然较高，提示细菌耐药性较强；全国肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素的耐药率由36.9%下降至31.9%，而四川省比率却由27.6%升高至28.5%，提示应加强重点区域的抗菌药物合理使用的监管及医院感染防控。据上述分析，对寻求安全有效的新型抗生素需求依然很大。
2020年，Allecra Therapeuics开发的头孢菌素和β-内酰胺酶抑制组合exblifep(cefepime—enmetazobactam)即头孢克肟和恩美唑巴坦联合药物，其治疗复杂尿路感染的四项一期、一项二期、一项三期临床试验使得该疗法于2024年2月获得了美国食品药品监管局（FDA）的批准。
2020年，在我国开展的taniborbactam(VNRX.5133)—一种双环硼酸盐化合物，可同时抑制丝氨酸和β-内酰胺酶，联合头孢吡肟使用治疗多重耐药菌感染的I期临床试验结果表明在健康的中国志愿者中安全性与耐受性良好。