《抗菌药物分级管理》解说系列3——特殊使用级抗菌药物多黏菌素
《抗菌药物分级管理》解说系列3——特殊使用级抗菌药物多黏菌素
多黏菌素是一类具有重要临床价值的特殊使用级抗菌药物，主要用于治疗多重耐药革兰阴性菌感染。然而，这类药物的安全性问题、快速上升的耐药性以及成本效果问题，使其在临床应用中面临诸多挑战。本文将从政策指南、临床特点、AMS措施等多个维度，深入解析多黏菌素的合理使用策略。
一、多黏菌素药物相关政策指南回顾
中国
- 2004《抗菌药物临床应用指导原则》：允许多黏菌素在治疗细菌性结膜炎时使用；明确在患者肝功能减退时，可以保持原治疗量应用。
- 2008《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》：明确多黏菌素属于特殊使用级抗菌药物。
- 2015《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》：明确多黏菌素的适应证和使用注意事项。
- 2021《中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识》：优化多黏菌素类药物在临床合理应用，规范其联合治疗方案。
欧洲
- 2013《在欧盟范围内的动物中使用粘菌素产品：耐药性的发展和可能的影响》：将多黏菌素的使用限制在治疗受感染的动物，并取消所有在动物身上预防性使用的适应症。
- 2014《多黏菌素评估报告》：修改了多黏菌素适应证和不同给药方式的剂量；接受黏菌素或多黏菌素B的患者应避免同时使用肾毒性和神经毒性药物，并定期监测肾功能。
特殊使用级标准
- 具有明显或严重不良反应，不宜随意使用
- 需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药
- 疗效、安全性方面的临床资料较少
- 价格昂贵
二、多黏菌素临床特点
1. 药物安全性及不良反应发生率
多黏菌素副作用较多，安全性较差：多黏菌素被认为是有毒的抗生素，其使用与许多不良后果有关，包括死亡率、肾毒性、神经毒性、过敏和局部反应。除此之外，使用雾化多黏菌素治疗还可能会并发喉咙痛、咳嗽、支气管收缩和胸闷。
肾毒性：可表现为蛋白尿、管型尿、氮质血症以及血肌酐的升高。由多黏菌素类药物引起的肾毒性报道较多，其发生率多数集中在30%～60%。多黏菌素E的急性肾损伤发生风险高于多黏菌素B。
神经毒性：可表现为面部麻木、潮红、头晕及共济失调、嗜睡、外周感觉异常、呼吸暂停等。发生率较肾毒性为少见，一般<7%。
色素沉着：多黏菌素B静脉应用后可导致色素沉着，发生率为8%~15%，主要表现为在头颈部的皮肤颜色加深，一般升高3～6个色调。
2. 多黏菌素耐药细菌耐药性增长速度快
中国
依据CHINET中国细菌耐药监测网全国各省市的监测数据，肺炎克雷伯菌对多黏菌素的耐药率从2018年一直呈上升状态，直到2022年对多黏菌素的耐药率增加至4.8%，年均增长率为57.85%。
中国肺炎克雷伯菌对多粘菌素类的耐药率变化
巴西
在巴西圣保罗对产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌分离株进行的一项研究表明，多黏菌素B耐药指数从 2011 年的 0% 增长到 2015 年的 27 %，仅用了4年。
希腊
2006-2008年在希腊对耐亚胺培南的肺炎克雷伯菌的一项研究表明，多黏菌素E耐药指数从 2006 年的 0% 增长到 2008 年的34%，仅用了两年。
意大利
2009-2013年在意大利的研究发现，研究期间共观察到93例由多黏菌素耐药菌株(COLRCRKP )引起的血流感染（占所有 CRKP血流感染的 49.7%）。并由2009年的0%增长至2013年的57%。
希腊
希腊的一项2002年到2016年的研究显示：在研究期间，多黏菌素E耐药性呈显著增加趋势，从 2002 年的 0% 到 2016 年的 26.9%。多黏菌素E的使用呈增加趋势，从2002 年第一季度的 0.2 DDDs/100 患者日到 2016 年第二季度的7.10 DDDs/100 患者日。多黏菌素E的使用与多黏菌素E耐药性之间存在显著的时间关联，多黏菌素E使用对其耐药性变化的影响之间的时间差为 3 个月。
3. 疗效
- 临床缺乏高质量研究结果，疗效及治疗方案不确定
- 多黏菌素临床研究大多局限于回顾性研究和小型的前瞻性研究，其疗效还需进一步研究来证实。另外，单药治疗会引起耐药，而关于其联合方案是否有价值又一直存在着争议。
4. 成本效果较低
增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）= 成本差值/效果差值，如效果指标采用质量调整寿命年（QALYs），ICER代表每增加一个QALYs所需要多支付的成本。
当考虑与肾毒性管理相关成本和后续监测时，与IMI/REL（亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦）相比，CMS+IMI （多黏菌素E甲磺酸钠+亚胺培南）治疗成本要多支付11,090 美元。
针对成本效果，对于接受CMS+IMI治疗的患者，其ICER值代表每获得一个QALYs要比IMI/REL治疗多支付1988美元，每避免一例死亡要多支付46,579美元，或每避免一例肾毒性病例要多支付26,521美元。
CMS+IMI治疗确诊的耐碳青霉烯革兰氏阴性菌感染不仅成本更高，而且成本效果更低。
中国成本效果分析显示：与多黏菌素组相比，头孢他啶/阿维巴坦(CAZ-AVI)组治疗CRE感染和MDRPA感染是成本节省的方案。
与多黏菌素E组相比，CAZ-AVI组在CRE感染和MDRPA感染治疗中降低了¥79,544元(11,297 美元) ¥80,650元(11,455美元)
- 此外，头孢他啶/阿维巴坦的日治疗费用仅为多黏菌素类的52%-80% (按说明书平均值计算)
三、针对性地开展AMS措施举例
2020年由北京协和医院发表的一篇综述推荐3个针对多黏菌素的AMS措施：联合治疗 、优化给药方案和抗菌药物管理计划。
1. 联合治疗
干预方法：联合治疗的主要原因是体外实验数据显示该方案能阻止异质性耐药菌株的产生。2010-2011年，在意大利的三家医院进行的一项回顾性队列研究将甲磺酸多黏菌素E（CMS） 在 22 名产生 KPC 的肺炎克雷伯菌菌血症患者中作为单一疗法使用，在 51 名患者中联合使用。
结果：与单药治疗（54.3%）相比，联合治疗（34.1%）显著降低了 30 天死亡率。在接受 CMS 单药治疗的 22 名患者中，死亡率为50%。联合使用替加环素、多黏菌素和美罗培南的抗生素治疗后死亡率较低（12.5%）。
Kaplan-Meier 曲线显示联合治疗（实线）与单一治疗（虚线）对产生肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌分离株血流感染患者 30 天死亡率的影响（ P = 0.002 ）
2. 优化给药方案
干预方法：该研究于2007年对铜绿假单胞菌采用了三种间歇给药方案，包括 8、12 和 24 小时给药间隔，评价不同给药方案对耐药性的影响。
结果：对于8小时的给药方案，在48小时时，在4毫克/升的黏菌素下没有发现增长，而到72小时时，在黏菌素高达5毫克/升的情况下才发现小幅度增长。而12小时和24小时给药方案，分别在72小时和48小时时检测到明显的耐药性增长。
结论：8小时给药方案有效的减少了耐药性的出现。
3. 抗菌药物管理计划
干预方法：2016 年 2 月在南印度某三级医疗机构建立抗菌药物管理计划 (AMS) ，该研究描述了在AMS干预后，多黏菌素使用的流行病学变化。AMS是由临床药剂师监测使用储备抗生素的适当性，并对多黏菌素的机构剂量指南进行了编制、实施和传播以供参考。
结果：
多黏菌素处方数量下降至平均每年 417 个，比ASP干预前减少了 45%
处方合理的比例从4%增长至83%
抗菌药物使用强度DDD/1000 患者日从 ASP 前时期的 34.03 下降到2019年的 13.68
患者生存率由73%上升至82.4%。
本文原文来自163.com