柳叶刀：这类肾病衰竭率高，生存率也高！
柳叶刀：这类肾病衰竭率高，生存率也高！
罕见肾病是一组极为少见但严重危害患者生命健康的疾病。尽管罕见肾病患者只占慢性肾病人群的5%-10%，但他们却占透析或肾移植等肾脏替代治疗患者的25%以上。《柳叶刀》近期发表的一项研究，对英国国家罕见肾病登记系统（RaDaR）的患者数据进行纵向分析，发现罕见肾病患者肾衰竭的风险远高于普通慢性肾病患者，但生存率却出人意料地高。这一发现挑战了人们对慢性肾病的传统认知，为改善罕见肾病患者预后提供了新的思路和方向。
罕见肾病：隐藏在普通慢性肾病中的高危人群
慢性肾病是一个涵盖各种原因所致肾功能受损的总称，按照肾小球滤过率（eGFR）的水平可分为1-5期。其中3-5期代表中重度肾功能不全，在英国影响着6.1%的16岁以上人群和32.7%的75岁以上老年人。糖尿病和高血压是高收入和中等收入国家3期慢性肾病最常见的原因。
罕见病的定义是患病人数少于20万（美国标准）或发病率低于1/2000（欧洲标准），大约80%的罕见病是遗传性疾病。根据改善全球肾脏病预后（KDIGO）组织的定义，罕见肾病包括150多种疾病，在欧美人群中的患病率估计为每10万人中有60-80例。超过一半接受肾脏替代治疗的儿童和20岁以下青少年罹患罕见肾病。
与早期慢性肾病不同的是，在接受肾脏替代治疗的成年人中，各种罕见的肾小球肾炎（综合起来占比很高）也多于糖尿病等普通慢性肾病。造成这种差异的原因尚不清楚，但可能与未经筛选的慢性肾病人群中，肾功能下降速度较慢以及死亡风险较高有关。
此外，尽管基于人群的数据显示男女在肾功能下降方面存在差异，但对于罕见肾病患者的性别差异，以及在未经筛选的慢性肾病人群中验证的肾衰竭风险预测工具（如肾衰竭风险方程）在罕见肾病患者中的表现如何，人们知之甚少。
因此，迫切需要更好地了解罕见肾病的病程进展和患者的肾脏及生存预后。这不仅有助于做出更准确的预后评估，还可为医疗资源规划提供参考，并确定新的治疗干预手段延缓肾衰竭进程的最佳时机，从而减轻肾衰竭对人群健康的总体负担。
针对IgA肾病的新药布地奈德缓释片等罕见肾病的创新治疗正在迅速出现。因此，亟需真实世界的历史和当前罕见肾病预后数据，以评估临床试验的安全性和有效性数据，并为成本效益分析提供经济学模型依据。
不过在中国，IgA肾病是最常见的慢性原发性肾小球肾炎，并不能算作是罕见肾病。
英国国家罕见肾病登记系统（RaDaR）：全球最大的罕见肾病队列研究
2010年，英国肾脏病学会启动了一项罕见肾病战略计划，其中包括建立国家罕见肾病登记系统（RaDaR）。迄今为止，RaDaR已纳入29个病种类别、来自英国108家肾脏病中心的3万多名患者，与医院实验室、英国肾脏登记处建立了数据链接，可获得肾脏替代治疗开始和死亡等经过验证的关键临床终点数据，堪称目前全球最大的罕见肾病登记研究。
《柳叶刀》这项研究利用RaDaR的数据，对英国罕见肾病患者的临床人口统计学特征、疾病特点以及肾脏和生存预后进行了描述。
在中国，国家卫健委2019年发布了《国家卫生健康委办公厅关于开展罕见病病例诊疗信息登记工作的通知》，要求各地重视罕见病病例诊疗信息登记工作，对于新诊断病例，应当发现一例，登记一例。并做好组织管理、信息登记和日常管理。
今年的世界肾脏病日的主题是“人人享有肾脏健康：推进公平的医疗服务和优化的药物治疗实践”，相信在国家的大力支持下，我国罕见肾病患者的个体化治疗也能够越来越优化。
27285例罕见肾病患者的自然病程初露端倪
该研究纳入了在2010年1月18日至2022年7月25日期间招募的27285名罕见肾病患者，涉及28个病种。随访时间的中位数为诊断后9.6年。RaDaR参与者的5年肾衰竭累积发生率明显高于281万未经筛选的英国慢性肾病患者（28% vs 1%，p<0.0001），但生存率更高（标准化死亡率0.42，p<0.0001）。
不同罕见肾病之间在肾衰竭年龄、死亡年龄、开始透析到死亡的时间、从诊断到达到特定eGFR阈值的时间，以及适合参加治疗性临床试验的时间窗（定义为最后一次eGFR≥75mL/min/1.73m2到首次eGFR<30mL/min/1.73m2的时间）等方面存在显著差异。研究详细报告了各个罕见肾病的肾脏和生存预后情况（见表1、表2等）。
表1 每个罕见疾病组参与者的年龄、性别和种族以及死亡、肾衰竭事件和首次招募日期
表2 诊断时年龄、随访、从诊断到肾衰竭和死亡的时间、10年肾脏和患者生存率、诊断时eGFR中位值以及从最后一次eGFR≥75mL/min/1·73m2到第一次的时间eGFR≤30mL/min/1·73m2（治疗试验窗口时间），按罕见疾病组分层
囊性肾病方面，常染色体显性多囊肾（ADPKD）是最常见的遗传性肾病，患者通常40多岁时诊断，中位生存期超过70岁，10年肾脏存活率76%。
相比之下，婴幼儿期发病的常染色体隐性多囊肾（ARPKD）病情进展更快，患儿中位8.7岁时诊断，19.3岁时就需要肾脏替代治疗，10年肾脏存活率只有66%。
肾小球疾病方面，IgA肾病患者诊断时中位年龄40.4岁，eGFR已降至40mL/min/1.73m2，10年内有近一半（48%）发展为尿毒症，临床试验时间窗仅4年。
膜性肾病好发于中老年人，诊断时中位年龄56.8岁，eGFR尚有67.4mL/min/1.73m2，10年肾脏存活率77%，临床试验时间窗11.2年。系膜增生性肾炎/C3肾小球病（MPGN/C3G）的总体预后也较差，10年肾脏存活率67%。
其他疾病如囊性纤维化、高草酸尿症等罕见肾病的病程进展也各不相同。总的来看，RaDaR的罕见肾病患者5年内的死亡风险是普通人群的2倍多，透析患者的死亡风险更是普通人群的4倍。但与未经筛选的3-5期慢性肾病患者相比，罕见肾病患者的死亡风险反而低了58%。
罕见肾病需要区别于普通慢性肾病的诊疗策略
基于RaDaR的大样本数据，这项研究为28种罕见肾病的肾功能下降速率、肾衰竭风险和死亡风险提供了可靠估计。结果表明，总体而言，罕见肾病患者与普通慢性肾病人群有很大不同：他们5年内进展为尿毒症的风险更高，但生存期更长，在透析治疗中的存活率也更高，因此在需要肾脏替代治疗的总人群中所占比例很高。
值得注意的是，研究发现罕见肾病患者的病程进展速度快于未经筛选的慢性肾病患者，尤其是在65岁以下人群中，现有的肾衰竭风险模型不能准确预测他们的预后。
不同罕见肾病之间预后的异质性凸显了明确诊断的临床价值：它不仅为制定治疗决策提供依据，还可以评估预后，确定最需要新疗法的疾病和亚组。研究结果有利于患者做出知情决定，为管理者和医疗服务提供者的决策提供参考，也可为研究者设计临床研究提供依据。
这些数据还可洞察现有治疗的有效性和在疾病进程中的最佳干预时机。例如，胱氨酸储积症患者通常很小（中位1.9岁）就被诊断，肾功能尚好，使用胱氨酸药物治疗后，肾衰竭的中位年龄延长至15.4岁，而治疗前约为9岁。但研究突出表明，仍需要寻找更有效保护肾功能的新疗法。
相比之下，ANCA相关性血管炎患者就诊时eGFR已经很低，但在该队列中肾功能下降缓慢，可能反映了现有治疗的有效性。IgA肾病的临床试验时间窗很短，提示如果研究纳入诊断多年且肾功能保存良好的患者，可能会无意中选择罕见的病情轻者，导致药效检出灵敏度下降。
因此，针对每种疾病观察到的病程特点，可能需要将新的干预措施最好地锁定在提前诊断、在疾病进展过程中挽救或保护肾功能，或者减少长期治疗的不良反应等方面。
研究还观察到，在ADPKD、IgA肾病、MPGN/C3G和FSGS等病种中，女性患者在诊断时年龄更小、eGFR更高。虽然女性进展为尿毒症的时间更长，但两性肾衰竭的中位年龄相似。这可能反映了早期成年女性因为更多地与医疗保健系统接触而被及早发现。因此，如果将来对这些罕见肾病引入早期筛查策略，可能需要更多地针对男性人群。
总之，《柳叶刀》这项研究利用大规模数据，为28种罕见肾病的肾功能下降速率、肾衰竭风险和死亡风险提供了可靠估计。在未经筛选的慢性肾病人群中，肾衰竭前死亡是常见的不良结局；而在罕见肾病患者中，生存率更高，肾衰竭的发生率也高得多。
这意味着，尽管在慢性肾病的大人群中，降低心血管风险和其他死因的策略非常重要，但肾衰竭的很大一部分归因于各种罕见肾病，而心血管风险的降低无法阻止这些疾病进展。因此，应该将罕见肾病患者与更常见原因导致的慢性肾病区别开来，强调早期转诊、明确诊断的重要性，以及针对罕见肾病延缓肾衰竭进展的特异性治疗的必要性。成功地满足罕见疾病治疗的需求，可能会对减少肾脏替代治疗的需求产生巨大而有利的影响，从而为医疗保健系统带来经济效益。
总而言之，这项研究利用英国国家罕见肾病登记系统的数据，初步揭示了各种罕见肾病患者的自然病程特点，发现他们的肾衰竭风险远高于普通慢性肾病患者，但生存率也出人意料地高。这一发现为今后进一步开展针对性研究、制定个体化诊疗策略提供了重要线索和方向，对于改善罕见肾病患者的预后具有重要意义。
我们期待RaDaR等登记研究能够继续扩大样本量，纳入更多类型的罕见肾病，开展更深入的分层分析，为精准的风险预测和个性化诊疗积累更多的真实世界证据。同时，也呼吁全社会共同关注和支持罕见肾病的防治工作，在基础研究、药物开发、筛查诊断、规范治疗等方面加大投入，让更多患者从医学进步中受益，早日摆脱疾病的困扰，享有美好生活的权利。